在中国进行临床试验的益处

现在言归正传！我想大家都很清楚，对于药物研发而言，现阶段的工作比以往任何时候都更具挑战性。关键问题还是如何尽可能发挥产品潜力。一方面，如何提高临床试验效率，缩短上市时间。另一方面，如何在全球范围内占据更多市场份额，实现产品生命周期的最大化。我觉得这两方面是我们在技术上面临的主要挑战。

我们的技术也还面临着很多其他挑战，比如研发效率低、研发模式选择、比较容易实现单一治疗领域或多治疗领域的适应症，还有新冠疫情导致的不确定性。所有这些挑战和风险都是我们在技术上面临的难题。当然还有更多问题需要考虑，但今天我想着重强调研发效率，尤其是运营效率，并说明为什么选择在中国进行临床试验可以有效地提高效率。众所周知，中国是世界上人口最多的国家，拥有14亿人口，大约是美国的3倍。受试者或患者入组虽然是耳熟能详的步骤，但是在中国，这个过程通常要快得多。不过可以肯定的是，很多生物技术公司可能会担心中国监管程序的复杂性、研究中心和主要研究者的能力、提交资料的数据质量以及劳动力成本上升等问题。

这是我主要想强调的四个方面，除了这四点，还需要考虑其他因素。首先是新冠肺炎疫情。我是说在中国的情况，新冠肺炎是全球范围内的流行病，但中国正在快速恢复当中。相关数据显示，去年2月，随着新冠疫情爆发，2月份入组和退出患者人数减少了近一半。仅仅在五个月内，我是指到去年7月，入组和退出患者人数几乎恢复了正常水平。这说明中国已经很好地控制了新冠疫情，降低了患者无法按期参加临床试验的风险，而这正是我们临床试验真正需要的。

第二个考虑因素是过去两年发生的“中美脱钩”问题，中美两国在很多领域都存在冲突。但跨国公司依然对中国市场充满信心，因为这两年有很多跨国公司都在中国建立了战略合作伙伴关系。

第三个考虑因素是国家报销药品上市的压力，简称NRDL。这是一个关键的价值驱动因素，每年都会更新。但无论如何，对于任何一家药企来说，这项政策都会加快药品上市时间，也会导致上市前药品定价更高，不过这往往也会带来第二次上市机会，尤其是带量采购产生的影响，这就像一种价格/数量的取舍。这是生物技术公司和其他任何药企需要认真考虑的问题。

第四个考虑因素是数字化发展，这是一个必然的行业趋势。跨国公司越来越重视对中国的数据分析，他们与当地的高科技公司合作，利用大数据洞察力进行实际工作证据研究，力求达到事半功倍的效果。这些都是非常利好的方面。

最后，我想说一说HGRAC监管，也就是人类遗传资源管理，Charley也提到了这一点。我想强调一下，中华人民共和国《生物安全法》将于今年4月15日，也就是仅一个月后生效。但我真正想强调的是，中国已经在法律上对人类遗传资源管理进行了明确规范，只要企业在合理合规的情况下进行研究并申请人类遗传资源，就不会对任何生物技术公司造成恐慌。通常情况下，临床试验启动前的审核和批准需要2个月时间，或者Charley所说的1个月或1个半月时间。

以上便是我对今天这个话题的总体看法。谢谢！

Tsang女士：感谢Tony的分享。我是Louisa。我代表中国香港中文大学参会。在接下来的两张幻灯片中，我想给大家做一个非常简短的介绍和概述，以及在中国香港进行临床试验的优势。首先是对香港中文大学的简要介绍。香港中文大学，简称“港中大”，英文缩写为“CUHK”。到目前为止，我们已经进行了200多项临床试验，这些临床试验主要是全球性药企和跨国制药公司委托进行的临床试验。我们有不少经验丰富的关键意见领袖（KOL），他们在开展药企申办的临床试验方面有丰富经验。目前或最近一年来，确实也有很多生物技术公司委托我们进行临床研究。

我们港中大是名列全球顶级100所大学清单内的知名高校，我们依托学校设施和研究中心以及政府支持建立了一个非常先进的高科技I期临床试验中心。该中心于2014年开业，最多可容纳28张病床。在这个I期临床试验中心，我们会进行I期健康志愿者和患者临床研究。

我们的I期临床试验中心在威尔斯亲王医院内。威尔斯亲王医院和香港中文大学有合作关系，该医院是港中大的教学医院。在中国香港，所有公立医院按照地域划分为不同院群，而威尔斯亲王医院是当地院群中的知名医院。作为知名医院，威尔斯亲王医院会为所在地区院群提供医疗和教育资源。这家医院大约有1600张床位。作为一家大型医院，我们配备大部分所需设施，设有很多科室，包括AAP和门诊。

在认证方面，我们医院有16个研究单位通过了中国国家药品监督管理局（NMPA）的认证，所以我们的临床试验数据也可以用于中国的注册流程。为了推进港中大和威尔斯亲王医院的临床研究工作，我们成立了一个机构，即临床研究管理办公室，简称CRMO。CRMO的主要职能范围是推进院群内和医院内的临床试验，因为我们知道，有时制药公司或生物技术公司在没有找到所需研究者资料的情况下很难与医院接触。我们提供的服务包括匹配研究者、简化提交程序以及监测服务和研究中心管理服务等，这也是我们设立CRMO的初衷，既对研究中心的临床试验提供支持，也对申办方提供支持。

我刚才提到，我们的I期临床试验中心成立于2014年，附属于威尔斯亲王医院，也位于该医院内。当然，我开始发言时曾说过，我们港中大和威尔斯亲王医院的确有和生物技术公司合作的经验，所以这里列举了一些我们曾经合作过的生物技术公司。

在下一张幻灯片中，我将分享在中国香港进行药物试验的主要优势，以及中国香港在临床研究方面的非凡吸引力。和其他地区相比，中国香港的人口并不多，我们只有800万人口，但是这里的人口密度非常高，因为中国香港面积很小，但有800万万人生活在这里，所以中国香港的人口密度在世界上排名第四。这里的临床试验活动非常多；中国香港有40多家公立医院，在过去5年中进行了300多项临床研究。

除了人口密集之外，我认为中国香港的另一大优势是大部分的二级和三级医疗服务都会依托中国香港的公立医院完成，因此生物技术公司可以很容易获得所需的患者库，也可以很容易地通过中国香港的公立医院进行临床试验，接触受试者。中国香港政府非常支持在中国香港进行临床研究等研发工作，因此也会为我们提供经费支持。政府还制定了研发鼓励政策。政府提供三种不同的激励措施。其中一种是，申办方可以选择和研究机构合作，比如港中大，只需要承担50%的研发经费，另外50%由政府出资（创新科技基金），也就是我们所说的政府基金。另一项政策是“现金返还合作伙伴研究计划”。在这项计划中，申办方需要和一个研究机构合作，比如港中大，然后预付100%的临床研究或研发费用。但后续可以申请报销，如果申请成功，申办方可以报销40%的研发费用。

不管是政府出资50%，还是报销40%的研发费用，申办方都可以申请，也就是说，申办方并非只能申请其中一项，而是可以同时申请这两项。例如，申办方投入200万美元用于临床研究，首先可以申请合作奖励，如果申请成功，则只需要支付100万美元的研发费用，另外100万美元由政府出资。在完成研究或临床试验后，申办方可以申请现金返还，报销部分研发费用（高达40%）。如果申请成功，最多可获得40%的研发费用返还。所以，对于一项需要投入200万美元的临床研究，申办方最终只需要支付600,000万美元的研发费用，这就是在中国香港开展临床试验的巨大吸引力和优势。

当然，我同意Tony的观点，临床研究的启动时间非常重要，也是吸引制药公司来中国香港进行临床试验的关键点之一。在中国香港，临床试验的启动速度非常快，例如，从相关材料提交到卫生署到取得监管机构批文只需要6-8周时间。在此期间，可以同时提交EC监管材料。如前所述，首先，我们的研究中心被收录在NMPA认证的最新清单内，因此我们的数据可以提交给NMPA，同时也可以提交给EMA和FDA。也就说，申办方可以在一个研究中心进行临床试验，然后在全球范围内多个国家内提交相关资料。以上便是我的分享，现在把话题交还给主持人。

Arif先生：好了，非常感谢Louisa的分享，也感谢所有与会人员。现在直接进入会议的问答环节，我已经迫不及待了。我们先从Tony开始吧，Tony Zhou是赛默罗生物科技公司的临床运营主管。Tony，在中国和亚洲范围内选择CRO时，您关注哪些关键要素呢?

Zhou先生：这个问题问得非常好。对于我自己而言，我在生物技术领域工作，在加入赛默罗之前，我同样也从事生物技术工作。小型生物技术企业一般需要合作伙伴，共同协作完成一项研究。我认为，首先要明确试验范围，是仅在中国进行的研究，还是区域性或全球性的研究，需要选择什么样的CRO其实取决于试验范围。寻找合适的CRO时，第一步是确定一份需要进一步考察的CRO名单

第二步，从不同方面对CRO进行真正评估。例如，他们在I期、II期或III期研究目标适应症方面的经验如何，这一方面需要根据实际情况进行选择。第二个方面是团队经验，特别是项目经理（PM）的能力和经验以及职能领导和CRO团队水平等，包括从团队、资源、经验等方面进行整体评估。第三个方面是试验成本。小型生物技术公司需要寻找更具成本效益并且能够提供高质量数据的CRO。我认为这些是选择CRO时需要考虑的基本因素。

Arif先生：感谢分享！Tony，您已经列举了生物技术公司在中国进行临床试验的几个益处，还有什么要补充的吗？

Zhou先生：我认为在中国开展临床试验有诸多优势，尤其是更快捷的新药临床试验申请（IND）流程。一开始，IND的速度比较快，后期也会和欧盟国家相当，甚至更快。在欧盟，IND获批的平均时间是12-13个月左右。而在美国和中国获批的平均时间大致相同。整体来说，中国的审批流程更加快捷、高效，这对很多生物技术公司来说确实很有吸引力。

Arif先生：好的，让我们来看下一个问题。这个问题实际上是对整个专家组提问的。各位能否详细说明研究中心参与的流程？在这方面，中国的研究中心和美国、欧洲的有什么不同？是请Charley还是Louisa来解答呢?

Tsang女士：那我先来吧。我想我可以作为代表说一说中国香港的情况。中国香港的研究中心流程和美国或欧洲并没有有什么不同，在提交ICN监管材料的时候，需要完成大致相同的步骤，也遵循国际指南，而且GCP和赫尔辛基宣言也有助于同步开展筹备过程，所以在这一点上没有太大不同。提交审批的文件也差不多，准备的材料需要符合GCP的要求，确保所有提交的数据保持一致，这也是在全球认可在中国香港进行临床试验的原因，所以并没有明显不同。而这也是中国香港的主要优势和吸引力之一。

Arif先生：感谢解答。Charley和Tony，你们还有什么要补充的吗？

Sha先生：我想对Louisa刚才提到的GCP做一些补充，其实中国也认可EC监管材料，本地GCP在近期刚得到修订，中国新版GCP其实和ICH GCP很相似，所以实际上我认为中国和美国在这方面没有太大区别，我们都遵循ICH GCP或者类似GCP的准则。但必须指出，在中国，研究中心参与临床试验时，流程上可能与美国或欧洲有所不同。如果想在欧洲的研究中心开始临床试验，除了伦理委员会或机构审查委员会（IRB）之外，实际上这些研究中心还有一支GCP办公室团队。首先需要到GCP办公室立项，然后再去伦理委员会审批，这可以说是一种当地做法。

另一个不同之在于（我知道各位在汇总时会询问），在获得IND汇总之前，需要让研究者介入，因为需要研究者签署15-72表格，这说明主要研究者甚至可能已经发生了变化，但在汇总之前，需要完成标准表格的填写，而在中国，并不需要这样做。卫生主管部门并不要求申办方确认由谁来做IND汇总，所以可以在IND技术评审以后或者取得IND批文以后再选定研究者，还可以随时进行变更。我想这是其中的一些差异。

Arif先生：非常好。下面这个问题是向Louisa提问的，贵组织如何与威尔斯亲王医院合作，并促进申办方的临床研究，尤其是申办方为生物技术初创企业时？

Tsang女士：好的，感谢提问。我作为港中大临床研究管理办公室（CRMO）的代表，我前面说过，我们现在不仅与大型药企合作，还希望有更多的生物技术公司来我们的研究中心进行临床研究。据我们了解，现在大部分生物技术公司，特别是一些比较成熟的公司，可能他们没有任何临床试验的经验，所以我们的机构CRMO希望能够提供为他们咨询服务，不管是繁琐的研究方案编制工作还是其他方面，我们都可以给出建议，包括如何撰写研究方案，从而符合产品需求，符合国家情况以及临床试验所在地区的规定。

我刚才也提到，如何匹配临床主要研究者或潜在研究者有时候对于一个新成立的生物技术公司来说是一种挑战，因为他们完全没有在当地开展临床研究的经验。因此，我们可以协助他们匹配合适的研究者，还可以代表研究者向伦理委员会提交材料并准备相关文件。我前面说过，中国香港政府对临床研发有鼓励政策，生物技术公司可以申请政府拨款，所以他们的临床研究可以得到部分资金支持。我们还可以帮助提交申请政府资助的相关材料，包括申办方需要编写的、提交给政府的研究方案。而我们确实有与申办方一起编写此类方案的经验。

除此之外，我知道对于生物技术公司而言，Tony刚才也提到，初创企业需要寻找合适的CRO为他们进行临床研究，而我们CRMO也可以作为一个CRO，帮助他们匹配研究者、管理研究中心。CRO还有监查职能，甚至负责撰写研究进程报告，这些都是我们能够为他们提供的支持。我们想要致力于为生物技术公司提供一站式解决方案，这些公司可以来寻求我们的支持，而我们可以为他们解决所有问题。例如，有些生物技术公司的产品在做完动物研究后，想开始做人体临床研究，则他们需要寻求CRO开展I期临床试验，而我们恰好有一个I期临床试验中心，所以他们可以在我们这里进行I期、II期、III期临床试验，如此一来，我们的研究者便会了解他们的产品，我们也可以帮助这些生物技术公司加快完成产品注册。

Arif先生：好的，非常好。Louisa，对于新冠疫情对中国香港研究中心的影响，您能说一下您的看法吗？

Tsang女士：在最开始的时候，新冠疫情确实造成了一些影响但并不严重，因为我们只在本地进行操作，例如，对于所有EC提交材料，我们都可以线上提交，而临床试验方案的洽谈，甚至临床试验签名，我们也都可以接受电子签名的形式。疫情之下，我们迅速调整了工作模式。对于患者或受试者的访视，我看不出有什么影响，因为患者还是需要回来参加治疗访视和各种研究性访视，目前并没有受很大影响，一切都在恢复正常，而我们都只在非常有限的空间范围内活动。

Arif先生：这一点值得祝贺，也感谢Louisa的分享。

Tsang女士：谢谢！

Arif先生：在这里，我想向您和Charley了解一下中国香港的监管途径。和中国大陆有什么不同吗？

Tsang女士：对于需要提交的文件，也许可以在Charley介绍的基础上予以补充，这一点没有太大的区别。我们也需要提交研究方案、知情同意书（ICF）和所有相关文件，因此在文件提交上没有很大差异。中国香港确实也有自己的监管提交流程，但肯定是在前面提到的监管文件提交之后，而且我们是经过LMP认证的，如果想向中国药监局提交中国香港的数据，需要选择一个LMP认证的研究中心，而我们医院就是一个经认证的研究中心，申办方可以选择我们医院开展研究。Charley，您的看法呢？

Sha先生：是的，中国大陆NMPA实际上接受中国香港三个研究中心的数据。在这三家医院进行试验时，试验数据其实可以视为本地数据。这是在中国香港进行临床试验的一大优势。但关于中国香港和中国大陆之间的差异，我觉得Louisa刚才提到的那些资料其实是很相似的，是的，技术性资料大致相同，只是略有差别，因为是在中国大陆提交材料，需要把所有英文文件翻译成简体中文，也就是说，中国大陆要求提交的资料需要一些准备时间。另外，我认为中国大陆可能对地方性材料的要求比较多，比如不止要求提交行政文件和申请表格（43:30），还要求提交药物主文件和其他各种文件。在我看来，中国大陆在文件提交方面的要求更多，也更严格。

另一方面则是时间线问题。我认为中国大陆的监管途径更复杂一些，如果是首次临床试验，可能需要申请IND前会议，这需要三个月的时间，IND也需要三个月时间，而且还必须取得HGRAC批文，时间上又会增加一到两个月。在中国启动临床试验所需的时间可能会长一些，这是必须指出的一个事实。

最后，我想说一下技术评审费用。在美国，技术评审是免费的，而在中国香港，技术评审费用也相当低，我说的没错吧？如果我没记错的话，IND技术评审费大约是200美元。但在中国，每次IND的技术评审费大约是55,000美元。这项费用虽然不高，但必须支付。在申办方提交上市审批时，技术评审费可以从IND评审费中扣除。这就是中国的情况。

Arif先生：好的，非常好。Charley，还有一个关于中国监管环境的问题。不妨说一下细胞和基因疗法等创新治疗药物的IND和NDA审批速度，以及相比于其他监管机构，中国是怎么做的？

Sha先生：对于基因疗法和细胞疗法等创新治疗药物，实际上这些药物品通常旨在满足特定的医疗需求，例如用于治疗没有其他疗法选择的晚期癌症患者。中国卫生主管部门对这类药品非常重视，从去年年中开始，新法规《药品注册管理办法》生效，新法规从实施新政策开始，虽然有些不是新政策，但已经做了很好的尝试，比如在优先审评、突破性疗法资格认定和条件性批准等方面。请注意，中国和美国的这些政策非常相似，都是为了加快创新药物的研发进程。

另外，众所周知，在中国本土生产商中，有很多致力于细胞疗法或基因疗法的公司在开发这类药品。而在突破性疗法资格认定方面，据我所知，一些细胞治疗药品已经获得了突破性疗法资格认定，因此在与权威部门沟通时，更有可能获得认可；同时，这些公司也会有资格申请条件性批准。在临床数据有限的情况下，他们可以很快获得条件性批准，在中国就是这样。对于基因治疗和细胞治疗，近几年NMPA已经发布了一些技术指导意见，旨在明确审查标准。他们确实把这类药品定为优先审批事项。

Arif先生：Louisa，有个问题想请教您。这个问题与患者招募有关。您能不能谈一谈您在患者招募方面遇到的一些主要挑战以及您所在的研究中心是如何应对这些挑战的？

Tsang女士：这个问题非常具有挑战性。也许我可以从以下两个方面来说明。首先，我前面提到，中国香港的人口密度很大，但人口总量并不大。如果在中国香港进行III期临床研究，患者招募方面可能会遇到挑战，因为III期临床研究需要相当大的患者库，所以相比于人口庞大的其他地区，可能很难在中国香港招募到那么多患者。如何解决这个问题呢？合理定位很重要，其实中国香港适合开展早期临床研究，例如I期或II期临床试验，因为早期临床研究不需要太多患者，因此不存在患者招募问题。

另一个方面是关于研究方案的撰写，因为据我了解，一些制药公司或生物技术公司愿意资助患者治疗，从而与某种疗法进行比较，甚至可能将每例患者的治疗情况用于临床研究。但这种做法可能不适用于中国香港，因为中国香港的医疗系统非常先进，所以大部分患者都能得到很好的治疗，享受到中国香港先进的医疗服务。如果生物技术公司或制药公司打算在中国香港进行临床试验，最好和潜在研究者讨论一下患者目前在中国香港接受的是何种类型的治疗或标准治疗，从而调整研究方案中的入选/排除标准，以便可以匹配到合适的患者，让招募工作更加容易。以上就是我的看法和建议。

Arif先生：好的，感谢分享。现在我要向专家组提出下一个问题。其他地区的监管机构，如美国FDA和欧洲药品管理局，是否认可在中国和亚洲进行的临床试验？

Tsang女士：女士优先？那我先来回答吧。我认为完全没有问题。例如，中国香港之前的确接受过FDA检查，这些检查也得出了非常好的结果，这说明我们提交给FDA的数据没有任何问题。另外，我还可以分享一些经验，我们在I期临床试验中心开展了一项临床研究，研究完成后，我们的数据得到瑞士官方认可，产品也得以在瑞士注册。同时，我们的I期临床试验中心是NMPA认证的研究中心之一，因此我们的数据也已提交给中国的NMPA。我觉得在中国香港开展临床试验并将数据用于多次报批完全没有问题。

Arif先生：Tony，Charley，有什么要补充的吗？

Zhou先生：事实上，如果您查看下在中国进行的MRCT试验数据，不难发现，越来越多的制药公司或生物技术公司选择中国进行临床试验。一方面，这些数据用于在中国注册，另一方面，这些在中国得到的数据也用于国际注册。我可以举一个简单的例子。之前我参与过一项[BG]公司的研究，该公司是一家美国上市公司，其PDE抑制剂产品的部分数据在中国产生。据我所知，FDA人员曾因此来中国展开检查，而这项研究也顺利通过了检查，不过这个例子仅供大家参考。

另外，我也知道，对于[RCH E17]，政府的确很重视设计和营销规划原则，其真正目的在于如何实现数据的跨界应用。实际情况好像就是这样。不过可以肯定的是，对于在中国进行临床试验所得到的数据，需要格外注意医学实践、诊断等方面，因为各个国家对这些方面的要求各不相同。但无论如何，如果选择在中国开展临床试验，都应仔细考虑这方面问题，包括进行更详细的分层或采取其他各种程序。Charley，还有什么要补充的吗？

Sha先生：嗯，谢谢!对于这样的问题，我觉得对于全球性试验，我们不仅需要使中国的试验能够被其他权威机构（比如美国FDA或欧洲EMA）所接受，我觉得我们还应该……

[Sha先生突然离线]

Arif先生：我想Charley可能暂时离线了。我们的网络研讨会还剩5分钟，提问环节继续进行，我们进入下一个问题，同时也希望Charley能够重新上线。Louisa，我想直接向您请教一个问题，这个问题涉及在中国香港开展临床研究的文件语言。相关文件是否需要译为中文？

Tsang女士：不需要。在中国香港，所有提交材料，包括提交给伦理委员会和监管部门的材料，都是采用英文，研究方案和研究者手册也是采用英文。只有知情同意书需要进行翻译，中英文版本都要提交审批。这个过程非常简单。

Arif先生：感谢分享！我们的网络研讨会只剩下几分钟的时间了。Charley也重新上线了，欢迎Charley。下面这个问题是向整个专家组提问的。可以从Charley或Tony先开始吗？如果让你们给计划在中国进行临床试验的生物技术公司提一两条建议，你们会提什么建议呢？Charley，您有什么建议？

Sha先生：我觉得最重要的是确立明确的目标，比如希望在中国更好地融入全球发展，就像之前讨论的那样。中国的监管途径其实已经比较便捷了，但与美国、中国香港或其他一些国家/地区相比，监管途径所需的时间还是相对较长，而且中国有本地化要求，例如本地化语言要求和本地化文件要求。所以我建议，如果希望在中国开展临床试验，应尽早开始准备，从而节省时间。一般申办方都想尽快启动临床试验，所以需要尽早开始准备。

Arif先生：Charley Sha的建议是尽早做好准备。那么Tony Zhou，对于希望在中国开展临床试验的生物技术公司，您有哪些建议呢？

Zhou先生：我认为生物技术公司应在早期阶段就有明确的临床开发计划。如果他们决定在中国或亚太地区开展临床试验，则需要进行全面评估。如果公司自身能力足以开展试验，那么是与CRO合作还是独立开展，是寻找合作伙伴共同实施还是[减少人员]，均取决于从战略到贸易的决定。另外，我认为中国是进行临床试验的理想地，有时也是一个必赢的市场，而且Charley也提到，这里的监管改革还在继续，我认为生物技术公司真的应该认真考虑是否打算在中国进行临床试验。

Arif先生：好的，感谢分享。Louisa Tsang，对于希望在中国开展临床试验的生物技术公司，您有哪些建议呢？您是不是经常被问到这个问题？

Tsang女士：是的。Tony刚才提到我们有I期临床试验中心，我们确实这样一个临床试验中心，申办方可以与我们的I期临床试验中心合作，从而继续进行II期和III期临床试验，无需再找其他研究中心进行临床研究。另外，生物技术公司应善于利用中国香港政府拨备的研发资金，可以与研究机构合作，主动申请政府经费支持。

Arif先生：好的，感谢分享。今天的网络研讨会到此结束，感谢Novotech的赞助以及所有专家组成员Charley Sha、Louisa Tsang和Tony Zhou的分享。我是Endpoints News的Arsalan Arif。感谢各位参加今天的研讨会，希望日后还能再次见到各位。谢谢大家！

Zhou先生：谢谢！

Tsang女士：谢谢！

Zhou先生：再见！

Tsang女士：再见！

Sha先生：再见！