概要

亚太地区的研究中心迅速改变了临床试验管理方式,大多数研究中心都能够提供客户所需的临床试验服务。与北美相比,生物技术公司目前在亚洲和澳大利亚/新西兰启动了更多的临床试验。

讲稿

Arsalan Arif:大家好,我是EndPoints系列的创始人和发行人Arsalan Arif。非常欢迎大家能够参与此次小组讨论。今天讨论的主题是在新冠疫情期间亚太地区临床试验的连续性。我们的赞助商是Novotech,请允许我介绍一下此次的小组成员。首先,很荣幸邀请到TG therapeutics的临床开发副总裁Alex Ricard以及Novotech亚洲业务执行总监Yooni Kim。还有澳大利亚和新西兰临床运营总监Daniella Caiazza和项目总监Hannah Tarrant。本次会议主持人是业务开发运营总监Kristyn Munro。

今天,网络研讨会将讨论亚太地区新冠疫情的现状,以及保持疫情传播水平相对较低的相关因素。同时,将探讨亚太地区的监管指南和远程监控的可接受性。我们还将讨论风险管理策略和其他措施,以确保临床试验连续性。今天的研讨会大约持续一个小时;其中演讲三十分钟,然后是大约30分钟的问答环节。我们将尽可能多回答问题,但是如有某些问题没办法当场解决,我们将尽力在会后提供离线答疑。现在,我要把小组讨论交给主持人Kristyn Munro。欢迎Kristyn。

Kristyn Munro:谢谢,Arsalan。首先,请允许我简要介绍一下Novotech。Novotech是一家提供全方位服务的临床研究组织。公司成立于24年前,总部现位于澳大利亚悉尼。目前公司在亚洲11个国家/地区拥有700名全职员工。我们利用优质的技术方案,同时我们的BioDesk团队拥有CMC、制造、毒理学、临床试验、各类医学和监管事务方面的专家,可提供专业的咨询服务。从首次人体试验到IV期临床试验,我们在多个不同的治疗领域都拥有丰富的经验。自2001年以来,我们为FDA和EMA管理了1100多个项目,其中包括许多注册研究。在此我们非常自豪地宣布,Novotech不只一次,而是四次荣获Frost & Sullivan亚太生物技术公司的年度大奖。取得这一成就,我们感到十分骄傲。

根据2020年3月至4月新冠疫情期间的宏观趋势来看,现有信息表明在亚太地区启动的临床试验数量与北美地区相比显著增加。从这张幻灯片可以看出,与北美相比,[在此期间]亚太地区启动的临床试验数量多出20%以上。更深入地研究I期试验活动,会发现在亚太地区启动的试验数量大约是同期北美试验数量的两倍。在疫情期间,各类生物技术公司纷纷来到亚太地区,这里仅列举其中几个例子。

[本研究]特别关注肿瘤试验,以及在肿瘤试验中招募新患者时受到干扰的机构数量。这很有趣。大家可以看到,研究机构开始实施已经启动的、正在招募新患者的临床试验,要注意的是,在美国的研究机构中,有80%在招募新患者参加其临床试验的过程受到干扰,而同类情况在亚洲地区仅有40%。由此可见两者差异显著。现在,交给我的同事Yooni Kim发言,她将谈谈受扰程度为何存在如此显著的差异。

Yooni Kim:好的,谢谢Kristyn。这张幻灯片概括了主要亚太地区国家/地区的新冠疫情现状。从SARS到MERS,亚洲在2003年和2015年经历了惨痛的苦难。基于这两次经验,亚洲各国政府可以比其他国家采取更迅速、更强有力的行动。公众对新冠影响的认识普遍良好。正因如此,公众会积极接受政府的各项措施。韩国是除中国大陆外早期被新冠病毒侵袭的国家。韩国政府第一时间提高了检测能力。每天可以测试多达10000多人。更重要的是,韩国的医疗和社会基础设施良好。其中包括全方位的保险覆盖。检测费用仅为130美元,而出现新冠症状的患者可以免费检测。

韩国的医院床位密度居世界前列,达到115张/10,000人(根据世界卫生组织的数据),是美国的4倍。

伦理委员会通常每周进行一次审查和批准,受试者筛选和入组从未停歇[…]。几乎所有研究中心都保持开放,以利于CRA监控访视。

接下来我们把目光转向中国香港和中国台湾。它们是先对中国大陆关闭往来以控制这次疫情的地区之一,所采取措施与韩国类似。

中国台湾的情况比较独特,其受新冠疫情的影响相对较小,研究中心在疫情期间保持正常运营。CRA现场访视也是畅通无阻。

中国香港的情况类似。患者可以照常就医。伦理审查和试验批准程序也未受影响。

[…]我认为Daniella更适合与我们谈谈澳大利亚和新西兰的新冠疫情状况。有请Daniela。

Daniella Caiazza:好的!谢谢你Yooni。我非常乐意介绍澳大利亚和新西兰的情况。我认为与亚洲类似,我相信我们获益良多,从亚洲如何应对这场危机中汲取了诸多经验教训,亚洲采取了非常统一、迅捷的应对措施。尽量避免接触,降低疫情传播,最终达到有效管理整个澳大利亚和新西兰范围内的病例的目的。首先来看澳大利亚,在应对疫情方面,很大程度上是由总理领导的国家行动。他和各州、各地区负责人组成了国家内阁,迅速制定了关键性的措施。我认为澳大利亚从亚洲的事态发展中借鉴了迅速关闭边境的措施。我们的检测频率很高,即使如今病例数量少、疫情在可控范围,仍延续着这种高效的检测频率。政府还提出了强制性的保持社交距离的要求。由此看来,公众的依从性较好,乐于接受政府的领导措施。因此,从全国各地的病例数量来看,我们的抗疫措施获得了巨大的成功。

新西兰略有不同,努力程度更甚。新西兰迅速地实施了更为严格的封锁措施。新西兰报告了大约10例病例,当时国家进入了全面封锁,企业和学校全部关闭。同样,新西兰也关闭了边境。现在,新西兰已降级封锁级别,进入二级警戒。我们在澳大利亚和新西兰看到了很多企业正在重新开业。显然我们的试验连续性也至关重要。诚然,更严格的封锁定会导致试验受扰。但我们将在随后的研究中心看到,我们现在确实已经渡过了这一时期。

我认为现在是探讨各地监管指南的好时机。和刚才一样,我首先讨论澳大利亚和新西兰,然后再交由Yooni说明亚洲的情况。在这个非常时期,卫生监管机构迅速动员起来,发表了许多联合声明,在疫情期间为临床试验的连续性提供建议。就澳大利亚而言,我们在很大程度上受FDA和EMA发布的法规的监管。但是可以肯定的是,我们需要遵循自己所在地的监管要求。因此,在澳大利亚,这实际上涉及到卫生部、所有州和地区卫生部门以及国家健康与医学研究委员会之间的合作。就如何在疫情期间继续进行临床试验以及整个行业正在进行的临床试验,这些部门发布了非常全面的指南。有关虚拟EC会议的指南众多,通常各伦理委员会每月开一次会。但是现在可以参加虚拟会议,所以能够更频繁地召开相关会议。监管机构正在加快对进行中的试验方案修正案的审查,也在全力促进对新冠病毒试验相关方案的审查;无论是试验用药物,还是疫苗,都颁布了许多关于如何进行远程监控的工作指南。显然,我们没办法。我们的团队无法前往研究中心,因此除了采用现场面对面的方法外,我们自然需要遵循监管机构关于远程监控的建议。

鉴于目前远程医疗已成为控制试验连续性的重要因素,患者实际上不必进入相关研究设施。监管机构在关于如何在非主要临床试验中心继续进行试验程序方面提供了大量指导。在澳大利亚和新西兰,凡涉及为患者直接配送试验用药物方面,几乎所有的相关指南都是由我刚才提到的监管机构所管理。

新西兰的做法类似,当然干扰更多。因为新西兰最初采取较高级别的封锁,不过其伦理委员会已经就关键试验程序的连续性发布了类似的指南。

Hannah Tarrant:[...]我们正在管理各种不同分期、不同治疗领域的试验。我们拥有多样化的客户群和国家/地区组合。因此,我们需要从公司的角度出发,采取一致的方法,同时让每个研究团队确定适用于其具体研究的程序。当然,这并不是指一刀切。事实上,我回顾了Novotech是如何受到影响的:我们在1月时首先看到了中国子公司的情况。然后,Yooni刚才提到,我们陆续观察到亚洲多个国家/地区的连锁反应,各国纷纷对疫情作出了迅速反应,例如新加坡、中国香港和韩国。随着事态发展,我们的策略随之扩展。进入3月以来,几乎所有亚太地区的国家和地区(包括澳大利亚和新西兰)都受到了影响。

完善的IT基础构架让我们公司从容应对疫情,所有员工都能在家办公,继续完成本职工作。而在试验的连续性和领导项目管理团队应对新冠疫情方面,首要的重点是确保团队有明确的指南和框架,并提供必要的资源,赋予他们必要的灵活性以迅速应对此类罕见的境况。因此,我们一如既往地延续高水平的监管合规性,就像Yooni所提到的,定期查看并遵守亚太地区发布的指南,以及由FDA和EMA持续发布的相关指南。Yooni说过,Novotech拥有大量本地专业知识,可以实时了解该国家/地区当前的环境和监管指南,并将其筛选提供给项目管理团队,这样我们可以针对每个国家/地区和每个研究量身定制相应的应对措施。沟通比往常更加重要,我们必须步调一致地迅速对疫情作出反应,并定期向客户同步该地区不断变化的疫情动态。此外,我们还确保在整个团队内部以清晰的集中式通信方式共享信息。我们每周开一次项目管理会议,提供新冠疫情常见问题解答,重点是在各个团队之间分享经验教训,并从多种途径获得相关信息。将这些信息和经验纳入一个中心资料库,方便所有团队参考。

支撑我们所有策略的关键信息显而易见:受试者安全第一,重点是显著减轻研究中心负担,同时要兼顾不给医务人员增加负担,以及在适当的监督与研究中心的运行能力之间取得可接受的平衡。我在过去几个月中多次听到,如今是非常特殊的时期,我们一直在鼓励项目管理团队进行战略性思考,保持灵活变通,改变我们的工作方式。在制定决策时,请牢记所有利益相关者,包括受试者、研究中心人员、研究机构、伦理委员会、申办方和CRA团队。

对于研究、地区和研究中心等各层面的项目经理而言,风险管理向来是重中之重。这对于确保每项试验采取适当的行动至关重要。我们为团队提供了更新的风险管理计划模板,在项目总监团队的大力支持下帮助他们进行风险评估,鼓励团队随现状变化进行不断的重新评估。我们已经提到了各机构所接受的应急措施,我们在整个地区实施了这些措施,包括远程监控、家庭护理下的IP用药、研究访视、增加远程医疗的应用、通过我们经QA批准的供应商直接向患者提供IP、建立备用试验中心,以及进行本地化评估。

我们确实提供了有效报告突发情况的框架:向伦理和卫生监管机构报告可能发生的突发事件,以及根据当地指南对受试者知情同意书进行必要的更新。我们发现,各方配合良好,乐于接受建议,愿意共同合作,并在过程中确定备选解决方案,以尽可能保持试验的连续性。显然,这样安全性有保障。

研究中心也纷纷响应,发布了各自的政策。因此,我们也受到相关研究中心的指导,确保双方达成战略一致。我们已适时成功完成了远程中心启动访视(SIV),并计划在7月举行第一次远程研究者会议。我们重新分配了CRA资源,以应对各国关闭边境的措施。我们有现场监控机制[…],我们继续积极审查IP实验室套件的供应链以及整个地区的样本运输。所有这一切的基础源于团队的支持及其战略思维和灵活性。

我们还需要考虑试验数据,确保我们的生物统计学和医学写作团队可以进行跨职能合作。通过更新流程以及CTMS系统,我们能够一致地报告新冠相关方案偏离,以及各类因新冠疫情而对受试者参与造成的干扰。这既方便识别,也利于统计团队进行后续分析,并根据FDA指南纳入临床研究报告。鉴于我们在EDC中执行了非标准试验操作程序,因此需要考虑如何在EDC中正确地收集数据。例如,数据来自本地实验室而不是中心实验室。除此之外,CRF填写指南和数据管理计划也已更新。我们还合作,确保对统计分析计划、方案偏离处理、必要时的数据处理级别相关的更新保持一致。

最后,我们的医疗团队在此期间为所有团队提供了全面细致的指导,随着现场监控的减少,团队内部对试验数据的医疗监督水平也有所提高,同时还在研究中对新冠病毒阳性受试者的处置提供了指导。当然,并非每个国家/地区都需要这些应急措施,但我们现今在整个地区都有足够的能力应对将来可能发生的各类突发情况。好了,我现在将话题交给Daniella,由她介绍有关该地区监控的更多信息。

Daniella Caiazza:谢谢你,Hannah。听了你的介绍后我深表赞同,通过在我们的研究及在整个地区迅速部署、实施如前所述的一致性战略措施,我们在这次疫情中的确取得了不起的成就。在指导原则范围内开展工作,倾听我们的研究中心的意见,让我们的关键运营团队在当地开展工作,并真正利用我们和研究中心已经建立起来的紧密、完善的伙伴关系,即使是在一些国家的疫情期间,也能保证试验的连续性。

屏幕上的这张幻灯片如实向大家展示了现在整个亚太地区的格局再次发生了变化;我们现在可以回顾之前的数月中对病例的管理情况以及相关措施的实施。现在,我们在本地区的管理工作做的非常出色,总体受到的干扰并不多,这对我们整个地区和行业来说都是非常振奋的利好消息。

现在可以看到我们的进展突飞猛进,从这些图表中查看监控情况可以发现,即使在最近的三周内,我们已经从90%的现场监控变成超过70%的远程监控。回到刚才的内容,这些研究中心正处于开放状态,能够处理研究项目并将我们的CRA带回现场,我们还发现整个地区的研究中心呈现较高的活跃程度。我们想表达的是,针对可能被搁置的研究,无论是可行性研究还是启动研究,现在都可以予以启动。同样,之前进行中的和正在招募受试者的试验,患者可能因疫情的关系暂停入组;现在试验均已开展,新患者可以开始参加研究了。

所以,我们在该地区正处于一个真正助力行业复苏的独特位置。我想在新冠疫情时期,正是通过与研究中心密切的合作,我们才得以在指南框架内开展工作。确保我们在其中不会有过重的负担,并且延续至我们将来的研究,这是件好事。

继续来看下张幻灯片。我认为目前的重中之重在于,针对地区和行业日新月异的变化,我们需要时刻保持竞争力,同时将这种优势及时地传递给申办方。我的意思是,我们完全理解申办方会对他们在此期间如何继续进行试验感到焦虑。因此,我们认为合适的方法是准备一些客户简报。我们在各地的专业知识支持也非常有用。在过去的两个月中,Novotech按地区每隔两周发布简报,这也是我们当时情况的一个很好写照。简报显示了该国家/地区中的新冠病例数量。还列出了一些关键性试验见解,然后我们再看看各地十大生物技术研究中心的高层状况。据我们所知,数月来这些研究中心均反馈良好,而我们将继续此类活动。这样我们为申办方提供了非常好的沟通工具,让他们对我们在临床试验持续性方面的进展充满信心。

好了,是时候请Alex加入我们的讨论了,我们浏览幻灯片时他一直在耐心等待。很高兴邀请到来自TG therapeutics的Alex加入我们的网络研讨会。他可以从申办方的角度分享他的感受。目前为止他和他的团队对疫情期间临床试验项目的连续性感到十分满意。有请Alex。

Alejandro Ricart:非常感谢。我先对TG Therapeutics进行简要的介绍。TG Therapeutics是一家致力于治疗b细胞疾病的临床阶段生物制药公司。我们现有五个临床项目,并在慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性硬化症方面有五个注册指导研究。我们的产品线包括针对亚洲人的新型靶向治疗和免疫疗法。目前正在与Novotech合作进行三项不同的研究;三项肿瘤学研究——包含I期研究,其中一项是首次人体研究,还有一项是IIb期研究,此项II期研究是注册指导研究中的一部分。

可以想象,这是我们临床开发中的关键部分[…],我们已经在澳大利亚、韩国和中国香港等亚太地区的22个研究中心招募了104例患者。在我们的研究中,包含一些减轻疫情影响的研究特定方法的实例。例如,在我们的一项I期研究中,[...]澳大利亚的所有研究中心都继续进行正常的招募活动,并采用疫情应急预案;包括直接向患者提供试验用药物、实施临床监控和远程监控。所以,该项I期研究完全没有受扰。

对于人类来说,首要问题在于药物是一种大分子需要静脉给药,但我们认为所造成的干扰很小。研究者确保他们可以在限制解除时,立即纳入受试者进行筛选。目前大部分限制已经解除了。因此,我们现在可以筛选和招募新患者。再次[…]我认为干扰很小。

该项II期研究在韩国设有临床研究中心,因此当韩国的研究中心重新开放时,应尽快进行中期监控访视。我们建立了直接向患者提供试验用药物的流程。该研究是我们与Novotech在亚洲开展的关键性研究。因此,我想说受干扰程度已经尽可能降低。

Kristyn Munro:太棒了,非常感谢Alex。我想现在我们将进入“问答”环节,我们已经收到了很多问题。因此,我将逐一列举问题。第一个可能最适合Hannah回答,你能不能给我们举几个例子,就是可促进试验连续性的应急措施实例?

Hannah Tarrant:Kristyn,我想我们已经介绍了很多应急措施,或许一个具体的例子可以更真实地展示利益相关者的战略思维以及机构的灵活性。我们正在澳大利亚的一个研究中心开展一项胶质母细胞瘤研究。IP由韩国提供。而在疫情爆发的高峰期,所有来自韩国的货物运输都已经停止。此时IP无法运抵澳大利亚,我应该是在周五的晚些时候发现这个问题,Novotech团队在周末的工作中也意识到这个困境。虽然申办方在美国有相同的IP,但是用于另一项研究。所以,Novotech向澳大利亚监管机构(也就是TGA)提出从美国进口IP的豁免申请,并针对该项特定研究,按照澳大利亚当地的标签法规重新贴签,再分配给受试者。TGA实际上在星期一就批准了这项申请,如此迅捷的行动并未导致患者用药中断。因此,我认为这是一个非常好的例子,多方齐心协力,表现出灵活变通并实现了试验的连续性。

Kristyn Munro:谢谢Hannah。下一个问题或许最好由Yooni和Hannah来解答。亚太地区的卫生监管机构有多容忍由于疫情造成的干扰而导致的方案偏离?

Hannah Tarrant:对此,我还可以从Novotech项目管理方面进行补充。我们修改了CTMS系统,我说了,这使我们能够清楚地识别新冠疫情对研究的干扰所导致的各种研究方案偏离。这样根据每个国家/地区的伦理与卫生监管机构的报告指南,可以较为便捷地报告方案偏离。

Kristyn Munro:谢谢Hannah。接下来的问题是远程监控活动所带来的挑战,远程监控是否会取代现场活动?这个问题有点两相为难。或许请Daniella来回答?

Daniella Caiazza:好的,我可以回答。我刚才讲了,我们之前90%以上的试验都是在现场访视,而在疫情开始后,我们在两周之内就将75%以上的试验变成了远程监控。当然,如此大规模且迅速地做这类事情会带来挑战。虽然之前说过,但重点是制定相应的SOP、培训团队、遵守监管指南以及确保研究中心参与该过程。远程监控还适用于目前仍然接受现场访视的研究中心。当研究中心开始进行远程监控相关验证时,其所有隐私问题都需要被梳理,这自然也成了他们的负担。同时我们需要确保将患者安全和隐私考虑放在首位。目前显然仍然存在着围绕IP的监督问题,大家知道我们如何进行IP清点。由于疫情的缘故,我们所在地区的许多药房都关闭了。显然,他们也正在积极应对新冠患者相关的所有因素。这种情况下尚有很多方面需要重新考虑,我们与当地团队人员非常紧密地合作,使得我们和研究中心保持密切的联系。这样我们可以尽可能多的进行远程访视。

实际上可能只用了几周的时间,我们把所有这些流程都落实到位,然后我们就看到远程访视量出现大幅上升。在整个地区开展此类工作至关重要,显然,我们希望确保自己受到监督。我们切实地希望利用这些访视来继续参与研究中心的工作,确保与研究中心的交流不中断,尽可能地为他们提供协助,并真正将我们的研究放在首位,以便我们能够一起工作。大家现在也看到了,我们已经迈入一个全新的阶段,并一如既往地与研究中心团队保持良好的合作。

Kristyn Munro:谢谢。永远存在的质量问题:Hannah,这可能需要你来回答,如何在现场工作减少的情况下确保质量?

Hannah Tarrant:谢谢Kristyn。是的,这是一个重要的问题,Daniela也提到过,我认为真正拥有一个强大的远程监控流程是关键。我们非常注重确保团队接受过远程监控SOP和流程的培训。在此期间,我们在整个临床和项目管理团队中开展了额外的培训。确保这些结构化的远程访视覆盖临床试验的所有方面,CRA拥有确保其有效执行的资源。例如,带注释的详细报告,以及我们修改了所有的CMP。这种远程监控以及其他内部列表审查是关键。

我说了,从项目管理的角度来看,持续进行风险评估,以及由项目管理人员确定研究的具体优先事项和实施应急措施,从而确保重点领域。而实际上,随着我们从对疫情的迅速反应中走出来,我们现在正在抽出时间来进行回顾,QA团队正在专注于审查对研究实施的一些应急措施,并确保它们在迅速反应期间的合规性。随着研究中心开始开放,我们为CRA提供了明确的指导,说明他们在现场应该优先关注的任务,因为现场时间显然是有限的。综合起来需要结合多种因素来确保质量。

Kristyn Munro:谢谢Hannah。给Alex的问题:从申办方的角度来看,如果美国生物技术公司在亚洲没有员工或没有在亚太地区进行试验的经验,让亚太地区的研究中心参与的挑战或获益是什么?

Alejandro Ricart:谢谢。作为申办方,要靶向的癌症是东南亚地区的高发疾病,例如胃癌或肝癌等。再例如发生率较高的黑素瘤,澳大利亚或新西兰是世界上黑素瘤的高发地区之一。另外,如果要在中国大陆、日本和中国台湾等一些国家/地区申请监管机构上市许可,也需要在其相应人群中获得的临床数据。

但我认为,对于I期研究而言,重要的是有没有复发性、难治性疾病患者参加该研究,以及I期研究的数量和亚洲开展I期研究的研究中心的数量。该比率非常有利,招募对于临床研究而言是非常重要的一点。在澳大利亚和该地区的其他国家,临床数据和临床数据的质量非常好。

还有一些挑战是物流因素,药物需要进口,有时需要收集临床样本,并将样本运送到该地区以外。有时需要供应商在北美或西欧分析这些样本。

我认为其中一种挑战是综合考虑并牢记预算。我们是一家中等规模的公司,拥有一个很好的CMC团队,所以相关物流问题我们都会有所考虑。但我认为如果你了解招募流程,这种平衡是非常有利的,良好的临床数据也至关重要,综合这些内容,你足以应对各种挑战。

Kristyn Munro:讲得好,谢谢Alex。由于时间原因,我想我们只能回答最后一个问题了。这个问题将交给Daniella来回答。首先,我认为工作需要团队协同才能达成目标,请问Novotech所从事的研究内容因为新冠疫情而受到延误的比例是多少?你对我们现在的工作方向有何看法?Daniella,你能回答一下吗?

Daniella Caiazza:是的,我可以。我们确保已对CTMS进行了调整,以便我们能够持续不断地准确获取相关信息。回顾3月,我认为大概有20%左右的研究被搁置了。在延误方面,那些无法开放进行可行性研究的研究中心或处于启动阶段或SIV的研究中心,都推迟了研究。另外,对于正在进行的试验,这类研究中心也不会招募任何新患者。但是显然,正在进行研究的患者将会继续参加研究。我们现在可以看到,我几天前也看过,现在大约有6%的研究方案处于这种搁置状态。所以说,过去两个月以来真是太棒了,我们切实逆转了困境!

Kristyn Munro:我发现还有不少问题[…]。但非常抱歉,我们现在没办法一一回答。但是我们一定会及时给予答复。

Arsalan Arif:谢谢!谢谢!我真的很喜欢关于试验连续性的深入讨论,我知道听众真的会非常乐于听到你们这些深入的经验。非常感谢你们提供了这么多有用的信息。我们确实还有很多问题,现场无法立即回复的问题,我们尽量在线下与大家联系。再次感谢小组成员Alejandro Ricart、Hannah Tarrant、Yooni Kim、Daniela Caiazza和主持人Kristyn Munro。这里是EndPoints news,我是Arsalan Arif。感谢大家加入我们。

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