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Asia-Pacific – a Global hub for Hepatology Clinical Trials

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29 六月 2020
网络研讨会

SCRIPT

Arsalan Arif:大家好,我是 Arsalan Arif,EndPoints news 的出版商,很高兴今天作为研讨会主持人来到这里。今天我们将与非常优秀的小组讨论一个重要话题。本次研讨会由 Novotech 赞助,我们将讨论亚太地区作为全球肝病临床试验中心的问题。现在我来介绍一下我们的小组成员。 

首先是 Man-Fung Yuen 教授,现任香港玛丽医院肠胃病与肝病科主任,内科学系副主任。接下来是来自箭头制药公司 (Arrowhead Pharmaceuticals) 的副总裁兼临床研发项目主管 James Hamilton 博士。然后是来自奥克兰城市医院 (Auckland City Hospital) 的 Ed Gane 教授,他是新西兰肝脏移植科副主任兼首席肝病学家及移植专科医师。接着是悉尼韦斯迈医院 (Westmead Hospital) 的肠胃病与肝病科主任 Jacob George 教授。我们的主持人是Novotech 的业务发展总监 Barry Murphy。今天我们在此开展这场研讨会,如果大家有任何问题,可以在问答环节进一步讨论。现在开始本次研讨会的演讲部分,有请 Barry。Barry,我们开始吧。

Barry Murphy:谢谢,Arsalan。非常荣幸今天能够邀请到如此强大的明星阵容团队。我也看了嘉宾名单,对众多 Novotech 新老合作伙伴的大驾光临无比欣喜,[…]其中有很多来自企业及学术界的领袖。 

请允许我首先做一简短介绍,为我们的潜在合作伙伴提供一些背景信息。Novotech 是一家专注为亚太地区生物技术行业提供全方位服务的合同研究组织 (CRO)。我们在 11 个国家和地区都有本地团队。我们从澳大利亚和新西兰起家,并进入中国大陆这个巨大的市场,同时在中国香港,台湾地区,韩国开展业务,随后我们的业务逐步拓展至东南亚地区,例如新加坡、马来西亚、泰国、菲律宾以及印度。我们一贯沿用的的模式是在所运营的国家和地区雇佣具有丰富经验的当地全职监管和临床团队,真正帮助客户群体根据当地监管要求、语言和文化差异等因素,在当地游刃有余地开展业务。我们在整合当地资源与重点客户和相关管理方面发挥着重要作用[…]。 

鉴于亚太地区肝脏相关疾病发病率较高,这方面的研究的确已成为 Novotech 关注的核心领域。我们所有肝炎方面的研究工作[…]几乎都始于 ACS的 Gane教授领导的团队,随着地区顶尖研究机构之一——香港玛丽医院的加入,该院的 Yuen 教授进一步推动了相关研究并逐步拓展到整个亚洲范围。相关研究在东盟国家均有开展,韩国的首尔大学也在合作之列,我们与这些研究中心[…]都已签署了合作谅解备忘录。我们在这一领域做了大量切实的工作。与此同时,我们在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 方面也颇有建树。通过与悉尼韦斯迈医院的 George 教授多年合作,该领域的研究有望获得显著突破。今天能够请到如此强大的嘉宾阵容,真的使人激动万分[…]。那么接下来,有请箭头制药公司的 James,James 是 Novotech 的长期客户,也是我们的多年好友。非常高兴您能参加,也很期待您分享您对这个领域的看法以及您所做的工作。

James Hamilton 博士:谢谢 Barry。非常感谢。我这里只有两张幻灯片。不过我觉得可以把箭头制药的产品研发幻灯片放上来。箭头制药是一家 SI RNA 公司。我们的工作都是围绕着 SI RNA 基因沉默开展的。公司所有项目的临床研究阶段都始于亚太地区。我想每一个项目至少第一阶段的健康志愿者研究部分都是在 ACS 完成的。或者说,至少大部分入组工作都是在奥克兰的临床服务机构完成的。实际上我们从大约2014 年起就一直在该地区开展工作;此外,我们的大多数产品研发或多或少都会涉及亚太地区。我认为虽然最初是澳大利亚的研发税收抵免政策让我们在该地区开展业务,如果没记错的话,新西兰也有这项政策。 

但这不是我们去那里发展的唯一原因。在澳新地区开展各类研究的整体体验令人印象深刻,无论是罕见病临床试验,还是血脂异常研究,尤其是乙型肝炎研究,是非常棒的经历。我们的 I/II 期临床试验最终入组了 大约100 位 HBV 患者,其中大部分是在 Yuen 教授和 Gane 教授工作的研究中心入组的。在澳大利亚各地的诸多研究中心也有一些受试者入组。因此,就入组工作而言,该地区的表现非常出色。谈到入组问题,我们来看下一张幻灯片。 

不仅仅是 HBV 有较高的入组率;我认为总的来说,其他疾病领域的临床试验入组率表现也是压卷之作。具体而言,以我们的血脂异常研究项目为例。我们现在正在进行一项针对 NPTO3 的项目,该项目正处于 I/IIa 期临床研究,还有一项针对 APOC3 的项目,两者的招募人群相似。所以我想两个项目的患者可能有[…]重叠情况。但这并不存在任何问题。因为该地区的这两项独立临床研究,尤其是在澳大利亚和新西兰开展的研究中,入组情况都非常好。我们最近还启动了非酒精性脂肪性肝炎的研究。这项研究目前正在新西兰和澳大利亚进行;在新西兰入组了第一批健康志愿者。这项研究也将在香港 Yuen 教授的研究中心和我们的韩国研究中心开放入组。尽管这些地区都受到新冠肺炎疫情的影响,但启动阶段的表现依然良好。即便存在不良影响,这些地区的研究进展也比我们所在的其他地区开展的研究受影响程度要小得多。这对临床研发机构而言呈现出计日程功之势。 

我认为另一个对申办方至关重要的方面是临床试验申请 (CTA) 流程,以及监管框架在澳大利亚、新西兰和香港的运行模式。我们认为临床试验申请流程非常简洁。这个流程很有预见性,能够降低监管风险。因为整个过程开放、透明,对用户有明确的指引。 

对箭头制药公司来说很重要的一点是,科技引领我们的前进方向。我想这一点 Yuen 教授也有同感;如果我们发现一些有趣的方向或者重要的研究趋势,我们会相应地修改研究方案并进行深入探索。如此这样虽然可能会多次修改方案以扩大研究范围——很多研究工作都发生过这种情况——而在所有这些地区,相应的修订过程都非常迅速,尤其是在澳大利亚和新西兰。曾经有过这样的经历:我本以为通过一项修正可能会花上几周时间。而实际上并非如此。我们经所历的最快的一次是在澳大利亚的 Bellberry 伦理委员会, 他们只花了一个晚上就通过了审批。那我所经历的用时最少的修正批准。 

总的来说,各方面的综合印象颇佳。我们期待继续在整个地区开展各类项目,未来数年这些项目将有望从基础研究向临床应用转化。Barry,我想说的就是这些了。 

Barry Murphy:  非常感谢。我们收到了观众的一些问题,好像我们又回到了学生时代的课堂讨论环节。您讲了很多与 Gane 教授在 ACS 的合作,那么我们下面就有请 Gane 教授。 

Gane 教授:谢谢 Barry!很高兴今天上午能够参加研讨会。ACS 全称是“奥克兰临床研究中心”(Auckland Clinical Studies),是进行早期临床试验的专门机构。ACS 于 2007 年成立,是为了满足丙型肝炎及其早期阶段的研究需要。实际上,我们早在 2005 年就研发了第一种新型丙型肝炎聚合酶抑制剂,由于当时没有像这样的专门机构,我们不得不使用一间废弃的病房。不过 2007 年 ACS 得以成立,并且之后不断发展。现在 ACS 共有 45 张床位,其中 35 张用于住院患者,另外 10 张可用于门诊患者。在过去的大约 12 年间,我们开展了超过 230 项各类研究。其中大多数是 Ia 期研究或 SAD/MAD(单次递增剂量/多次递增剂量)研究。我的研究方向是肝炎,这方面的研究约占 ACS 研究工作的 50%。事实上,之前肝炎相关研究的进展大都涉及丙型肝炎早期阶段及其相关疗法。我们为所有的项目都设计了 I 期研发计划。当然,现在丙型肝炎引起了更广泛的关注,研究范围不再局限于早期范畴。目前乙型肝炎是我们新的研究方向,鉴于其在本地区的影响更为显著,在新西兰存在相当数量的流行性乙型肝炎患者,涉及大约 3% 的人口。过去五年来,我们一直致力于乙型肝炎新型抗病毒药物和新型免疫调节疗法的早期研发,我们也看到了五年来业界向伞式研究 (umbrella protocols) 转变的趋势。我认为伞式研究越来越受欢迎是因为这种方式有助于加速早期研发。利用这种方案,我们可以将 I 期健康志愿者进程——通常是类似剂量递增和多剂量递增相结合——与 I 期概念验证,以及目标疾病的患者人群结合起来。这里的目标疾病患者指的是慢性乙型肝炎患者。 

ACS 是早期阶段即 Ia 期研发阶段理想的研究中心。ACS 有大约 20,000 名在库健康志愿者,SAD/MAD 健康志愿者的招募也十分迅速。不过就像我说的,将 Ia 期和 Ib 期伞式研究方案结合起来确可以加速早期安全性测试、药动学 (PK)、有时还包括药效学 (PD) 研究进程,只要有宿主靶点药物,或者新的乙型肝炎治疗药物。我们可以在包括健康志愿者身上的任何地方获得药效学信号。这些优势可以让我们快速完成安全性测试,并通过药动学数据得到暴露数据,确定患者的给药剂量。 

我们的监管机构以及伦理委员会为此开展了大量必需的工作。当然,在过去五年内我们已经完成了 28 项伞式研究。其中大多数都是关于早期慢性乙型肝炎药物开发的。因此,我们即将获批准开展这项研究,积累安全性数据、药动学数据并招募健康志愿者。这些工作 ACS 可以独立完成。此外,关于合作单位,鉴于拥有数量最多的患者群体, 我们在乙型肝炎来研究方面临床试验方面具有显而易见的领先地位。香港的 MF Yuen,我们首尔、台北、新加坡、曼谷、以及整个澳大利亚范围的同事也在积极准备。因此,一旦完成 Ia 期研究,我们就可以顺利进入 Ib 期研究了。这就需要与我们的监管机构,以及相关地区的监管机构分享安全性数据和药动学数据。监管机构通常需要这些数据。如果初始方案设计没有更改,则无需正式修正方案。但是需要 Ia 期研究数据得到批准之后,才能开始在患者人群中使用 Ib 期研究数据。 

这就是我所说的优势,一个单独机构专门负责健康志愿者部分。我们有许多患者,所以第一批队列的大部分工作通常都由我们完成。不过当然,我们需要像[…]这样的大机构来帮忙招募,他们 I 期研究患者部分的工作非常出色。我认为这种合作,尤其是在像 Novotech 这样强大的亚太地区 CRO 的帮助下,能加快我们的药物研发进程。不仅是[...],而且就像 James 说的,现在对多种疾病都是如此。以上就是我要说的全部内容,我也很乐意稍后解答相关问题。 

Barry Murphy:  谢谢 Gane 教授。也非常感谢您的发言。我们就根据您刚才提到的安排发言顺序吧。先从 Gane 教授开始的,然后是您发言中提到的香港,就是您和 Yuen 教授。所以,我们现在请 Yuen 教授介绍一下香港玛丽医院和自己吧。 

Yuen 教授:谢谢你,Barry。非常高兴能和大家交流。正如 James 和 Ed 提到的那样,我们正在香港进行试验。我的主要工作地点是香港玛丽医院。稍微给大家介绍一下。我们有 1,700 张床位。我们是一家急症医院,也是一所三级医疗中心。实际上,我们有 1,300 项进行中或已完成的试验。在肝病方面的研究,则已经有大约 100 项进行中或已完成的试验。 

我们中心比较特别的一点是,所开展的研究是被中国国家医药管理局 (NMPA) 认可的。因此在香港进行试验所获得的结果,是等效于中国药监局的数据要求的。因此在香港启动研究工作是一种非常行之有效的方式。我们有一支非常专业的临床、实验室团队,由我本人负责。团队由临床研究人员组成,包括副教授、助理教授和一些临床医生。我们以团队形式工作,他们在开展患者试验工作方面提供了巨大的帮助。 

我们有大量的研究工作,因此研究协调员也很多。团队拥有两位高级技术主管,还有五位临床试验助理。大家可能也知道,我们大多数的研究工作都有 CRO 和中心实验室的支持。存在的问题是,针对部分患者,有时可能会出现一些紧迫的问题,而获得相关结果可能需要几天,我想这也是可以理解的。我们需要时不时与申办方沟通,安排访视,还需要尽快测试以获得结果,才能做出决定并安排研究计划,为患者制定相应的方案。我们有非常强大的实验室支持,团队拥有两位技术主管和四位实验室助理。他们负责我们所有的临床试验。 

我们与多家生物技术公司开展大量合作,主要进行乙型肝炎方面的试验。这是因为香港的乙型肝炎发病率非常高。左边的条形图显示了香港的整体发病率,2019 年最新数据显示约 8% 的香港人口患有乙型病毒性肝炎。这些条形图也显示了同龄人群感染情况,也就是说,如果要招募年轻患者到 60 岁患者的试验群体,那就是这些年龄段中 7%-10% 的人口[…]患有乙型肝炎。因此,我们有非常丰富的患者资源。 

而就我们中心而言,右边的条形图对 10 年间随访病例、新增病例、随访统计人数信息进行了对比。2016 年的最新数据显示,我们每年大约有 900 个新增病例,近 20,000 个随访病例。随访统计人数显示为 11,000 名。该条形图提供的信息有力地证明了我们中心有大量的随访患者[...]

Barry Murphy:谢谢 Yuen 教授。我们已经谈了很多乙型肝炎的相关内容,现在我们拓展一下话题。悉尼韦斯迈医院 George 教授,我们非常期待您为我们分享介绍。您在 NASH(非酒精性脂肪肝炎)和 NAFLD(非酒精性脂肪肝病)领域经验丰富。现在就请您为我们介绍一下悉尼韦斯迈医院,以及您自己和您团队的工作。 

Jacob George 教授:大家可能已经知道我在悉尼韦斯迈医院工作,这家医院位于悉尼西部。悉尼是澳大利亚最大的城市,人口约五百万。悉尼大部分地区的一个独特特点是,我们有着多种族、多文化的人口结构,乙型肝炎患者很多。此外,这里也是悉尼社会经济条件不太好的地区,因此我们的脂肪肝患者也很多。 

韦斯迈医院成立于 1980 年,过去是一家相对较小的医院。但医院的发展速度很快。因此,到了 2020 年,我们现在已经是南半球最大的医院了。我们为澳大利亚 10% 的人口提供服务,有 1,000 张床位。澳大利亚跟许多其他发达国家一样,病患照护基本是以门诊为主。悉尼韦斯迈医院目前每年接诊约 200 万患者。此外,医院大约有 440 项进行中或已完成的临床试验。其中一些主要试验包括肿瘤试验,我们获批应用免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤和肺癌。悉尼韦斯迈医院领导了许多黑色素瘤试验。 

而在肝病临床试验方面,我们从 1990 年起就开始参与各种临床试验。  事实上,我们医院是最早获批进行丙型肝炎试验的机构,  1990 年由 FDA 审批的干扰素用于乙型肝炎试验中,我们是开展这项试验的主要中心。悉尼韦斯迈医院有悠久的历史,仅从试验数量就能看出来,自 1990 年起,我们完成的试验已经超过了三、四百项。目前约有 52 项进行中的临床试验。 

跟 ACS 的 Ed Gane 不同,悉尼韦斯迈医院目前没有专门的 I 期部门。但我们的一项优势在于,新南威尔士州拥有澳大利亚 40% 的人口,州政府已经意识到参与 I 期试验的重要性。因此政府正在积极采取各项措施,在我们州建立一到两个 I 期部门。所以这也是未来的重要发展方向。不过我们悉尼韦斯迈医院在多个领域的工作也相当颇有声誉,例如,转化医学和临床研究,以及提供肝病领域前沿信息。 

我向大家介绍一下我们医院的部分研究亮点。大多数人可能都知道 IL-28,IL-28 现在基本已经不重要了,但以前曾是临床个性化医学的一项重大发现。我们是世界上同时发表 IL-28B 基因相关性的三个机构之一,如果是 λ3,我们称之为 C 缓解率。我们在脂肪肝疾病研究领域发挥着重要作用,从事生物技术行业的人大都看过这些的论文。  我们已经开始使用一个新名称,不再使用 NAFLD,而是已经提议新名称,今年早些时候已在 Gastroenterology 杂志上发表,叫作代谢相关脂肪性肝病 (MAFLD)。就在最近,大概一个月前我们提出了定义代谢相关脂肪性肝病 (MAFLD) 的新方法,Journal of Hepatology 杂志 4 天前已对此进行了重点介绍。 

之前使用的 NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)是一种排除性诊断,表示不符合其他类型肝病的患者。但脂肪性肝病有了这个新定义后,我们就有了非常清晰明了的诊断标准。从临床试验角度来看,就可以利用肯定性的诊断标准来诊断同质患者群体。尤其是对患有 NAFLD 或新叫法 MAFLD(代谢相关脂肪性肝病)的患者而言,这些领域的临床试验获益并不大,药物缓解率比安慰剂高 10% 到 15%,或者 20%,面对这种复杂疾病,药物有效群体小,这时同质临床试验就显得非常重要了。最近,各种数据都表明,用这个新定义来描述脂肪性肝病患者效果更好。 

我们也在亚洲进行了脂肪性肝病的相关研究。我们在转化研究、II 期 和 III 期临床试验方面做了大量工作,也为整个肝病领域提供了丰富的前沿信息。以上就是所有是我所介绍的内容。谢谢你,Barry。 

Barry Murphy:非常感谢您的精彩介绍。现在我们暂时离开幻灯片。会议收到了一些提问,一部分是大家在注册时的提问的,还有一些实时问题。我们尽量回答所有的提问,如果无法现场解答,之后会在线下予以回复。我会主持接下来的问答环节,不过请随意加入对话,自由讨论。不用太过拘束。回答者答复后,您也可以做出补充。 

很多与会人员对该地区可以开展的伞式研究设计种类很感兴趣。那么我从 James 开始,James 您从申办方的角度,对此有所接触,参与进行过多次方案修正,从多个不同方面对此予以了解。那么,您能概括一下在亚太地区可以开展的研究设计类型吗?以及就灵活性而言,您认为 Gane 教授和 Yuen 教授提到的伞式研究设计在该地区表现怎样? 

James Hamilton 博士:好的,回想起来,我们应该还没有开展过非伞式设计或至少是其中一些变式的研究。我们早期的一些研究采用的是较为普通的单剂量递增。但是我们更倾向于通过 SAD 与 MAD 来设计我们的研究方案。对健康志愿者采用 SAD,对患者采用 MAD,如果可能的话采用夹层设计;先从健康志愿者开始,然后投票决定是否增加剂量。之后,在健康志愿者接受下一剂量的同时,对患者采用初始剂量。这样一来,健康志愿者总能比患者领先一个剂量水平。在患者较多的情况下采用这种方式效果很好,因为对健康志愿者群组开展研究总是比招募患者的速度快。这一方式在 HBV 治疗方面收效显著,Yuen 教授对许多患者的治疗很好地证明了这一点。因此我们已经快速招募了这些队列。 

目前我们已经在健康志愿者身上试验了上述类型的设计,包括 SAD 和 MAD。此外,我还在考虑我们的 α1-抗胰蛋白酶项目,目前我们没有招募任何 α1-抗胰蛋白酶缺乏患者,但是我们可以在健康志愿者身上测量血清生物标志物。因此,我们几乎可以同时进行 SAD 和 MAD。此外,(我们还采取了)一种逐步插值设计,与 SAD 同时进行多剂量方面的研究。针对血脂异常我们也做了类似的伞式设计,在完成健康志愿者队列的招募后,我们也招募了甘油三酯偏高的患者。我想 Ed 也提到过这些。 

经验告诉我们,如果健康志愿者的数据合理,监管机构和伦理委员会一般都相当愿意接受这一设计。在招募采用这一特定剂量水平的患者之前,我们从未遇到过问题。因此我认为经过这些年,伦理委员会对这种类型的方案已经有了较高的接受度。相较四年前,伦理委员会对现在我们提交的设计方案提出了更多询问。 

Barry Murphy:答复得非常好。我想我们可以深入讨论一下监管层面的问题。您在亚太地区做了大量工作,而且显然非常成功,其中涉及到亚太地区数据接受度的问题。当您把这些数据带回美国或者其他地区的时候,美国监管机构,或者说 FDA 甚至制药企业投资方的接受度如何? 

James Hamilton 博士:是的,上述国家开展的研究都是在 ICH 监管下进行的,因此当我们去欧洲,或者回到美国时,这些数据都是被认可的。在这方面我们没有任何问题。 

Gane 教授:来自 ACS 的两位负责人,药理学家 Richard Robson 教授与 Christian Schwab 博士进行了很好的沟通。他们一直与监管委员会,也就是卫生部治疗药物小组委员会进行交流。他们不断进行接洽,对于我们如何设计研究方案有着非常严格的准则。当试验对象从健康志愿者转移到患者时,必须确保不超过一定剂量上限,或者说控制在一定的暴露量内。这一点 James 已经提到了。然而,实际的剂量总会低于期望[…]如果你能获得 ACS 批准首先进入 Ib 期,随后扩大至整个地区,同时与监管委员会很好地共享 Ia 期数据,那么应该不会有问题。初期还有来自申办方的阻力,一些申办方在早期希望将健康志愿者与患者分开研究。但我越来越感觉到人们正逐步转向这种单一伞式研究方案。我认为 James 已经提出了这个问题,即在健康志愿者中采用 SAD 单次递增剂量,然后对患者采用 MAD 多次递增剂量。这对了解研究药物来说很有帮助,通过这种方式我们能够了解药物输送和总体安全方案。当然,我们对 SI-RNA 方法也有一定了解。 

但总有大量试验用药品 (IP) 需要用到 MAD 数据以及健康志愿者的数据。我认为我们已经从最近的几个例子中了解到了;即使是在乙型肝炎领域,我们观察到某些毒性与一些小分子相关,然而对于健康志愿者其暴露量非常小。之后,当继续在患者身上试验时就会发现毒性存在的证据,然而若没有采用 MAD 就不会产生合理的依据,例如,这种方法在健康志愿者身上需要持续至少七天。因此,解释这一信号变得很有难度,从患者方面来说,无法弄清楚这是否与疾病有关。尤其是当患者存在 ALT(谷丙转氨酶)升高,或者与潜在的药物性肝损伤有关时。因此我认为针对大多数研究药物都应当采用 MAD 试验,首先针对健康受试者,然后是患者,但不是全部。这是我的理解,同时我将向 MF 征求意见,因为在进入 Ib 部分之前我们对主要方案进行了修改,即在提交和批准方案时,应提供患者的给药方案并列出暴露量上限。因此,除了提交安全性和 PK 及健康志愿者的药效学数据外,我们不再提交主要方案的修正案。由于通常从第 Ib 部分开始,因此我们将会向 ACS 提交安全性和药动学数据[…]。

Barry Murphy:[…]是的,这与我下一个问题差不多,我知道我们要做的是提交安全性和药动学数据,[…]就像我们提交给 ACS 的那样。然后我们把可用数据应用在患者身上。这些数据加速了进程,James 也提到了这一点。Yuen 教授,从您的角度来看,在伦理委员会或香港监管机构是否就这一方案或挑战提出过任何问题?您是否在工作中采用了与 ACS 相似的工作方式,或者说在某种程度上指引您找到了最佳方式,以及这种方式如何简化了开发工作?

Yuen 教授:事实上,有意思的是,我们正在与 ACS 合作。我们在健康志愿者方面的工作非常出色,同时我们也在努力加快对受试者或患者的招募进程。IRB 或者伦理委员会实际上很愿意采用这种伞式研究。因为,我的意思是说,我们正在向他们学习。我们展示了整套研究设计方案,包括我们在 Met 展示的那一套。虽然他们说香港尚未开展,但从澳大利亚及 ACS 方面的经验来说,他们会被问及研究结果如何?这一套方案的计划是什么?如果把所有的,SAD 与 MAD 应用于伞式研究中,我的意思是说,他们可能会觉得批准这些研究方案更加合适。因为采用伞式研究是一种积极而非消极的方式。 

[…]

Barry Murphy:这对我们的许多申办方来说都是非常有效的,显然 James 也谈到了这一点。我认为这在乙型肝炎的研究中是最明显的,为什么?或者说,这些伞式研究适用于许多不同适应症,却只在乙型肝炎研究中有所发现。扩大至整个传播范围,在其他适应症中是否也有所发现?我想 Gane 教授、Yuen 教授还有 James 也遇到过相似的问题。如果想要继续深入研究,希望能听听你们对此的看法。 

Gane 教授:我们已经在其他疾病的研究中实施了伞式方案。很显然,我并非这些研究的 PI(主要研究者)。我们有呼吸及血液方面的专家参与其中,并且进行了大量研究。尤其是针对呼吸系统疾病的小分子方面的研究。同时,我们也听说过其他 SRNA 疾病。我想,如果说有哪种疾病是我们想要直接在患者身上开展研究的,自然是肿瘤。我认为大多数肿瘤治疗平台,已经将 SAD 和 MAD 应用于患者中。虽然并非全部,但包括绝大多数。对于大多数其他疾病,我们已经研究过,或者开展了伞式研究。 

Yuen 教授:我认为,[…]香港的特别之处在于我们有很多患者。所以一旦伞式研究获得批准,且健康志愿者方面的工作完成后,我们就可以很快加速招募进度[…] 

James Hamilton 博士:Barry,在其他疾病领域,我是说我们在血脂异常方面已经开展了研究。这是一项针对健康志愿者和甘油三酯升高患者的高甘油三酯血症研究。我们基本复制了 HBV 伞式研究设计,并且正在开展研究,目前在澳大利亚和新西兰已经获得了成功。除此之外,受试者也不难获得。因为这并非罕见疾病,很容易招募健康志愿者,对高甘油三酯血症患者来说也是一样。因此这个适应症的研究进展十分顺利。 

Barry Murphy:谢谢!Grorge 教授,感谢您的耐心等待,现在我要转换一下话题,有几个问题请教您。您谈到了对转化医学的关注,我知道您在个体化医学方面做了大量的研究,同时对后遗传学和免疫学也有很大贡献。您能否向我们介绍更多关于这方面的工作,您如何看待肝病个体化医疗的未来?

Jacob George 教授:从肝病学家的角度来说,无论肝脏的形态如何[…]从形态学上看,肝脏只存在三种不同表型:脂肪、炎症,和纤维化。这正是病理学家在研究的问题。决定这一点的有一系列因素,而对于丙型肝炎来说,只有单一因素,比如病毒。对于乙型肝炎也是如此。但即使是这些疾病,我们也能够了解宿主遗传因素。假设两个人都可能患上丙型肝炎,其中一人患有非常轻微的持续性疾病,这并不会导致其死亡,而另一人患有侵袭性疾病。同样地,在乙型肝炎中,一些 NAFLD 患者的症状显著,在疾病表型中存在明显个体修饰基因。如果从更宽泛的角度来考虑,宿主遗传变异可能会参与改变表型,无关乎身体外部的环境因素,即饮食和活动,你可能认为是上述原因起到了作用,实际上是我们正在经历快速的营养转型。在世界其他地方,例如经历工业革命的欧洲,需要 150 到 200 年的时间。然而在亚洲,这一转变仅需 20 至 30 年的时间。我们的饮食结构很差,高热量、低纤维,体力活动和规律的体育运动均大为减少。所以环境起到了调节作用,在[…]环境下,都直接影响疾病的表型。还有一些我们以前做不到而现在可以做的事情:即在采用高通量基因组学、生物信息学和计算生物学技术整合这些信息,进行尝试并计算出个体如何对药物或疾病做出反应。此外,我们也在研究基因变异如何影响肝脏表型、炎症和纤维化。我们发现至少有五到六种基因影响着肝脏的炎症和纤维化。[…] 

在研究肝脏疾病时,广义地说,所有已知的基因变异只占到了遗传力的 20%。而剩余 80% 的遗传力取决于效应较小的基因。在未来十到十五年,我们需要整合已知基因以及未来能够发现的新基因,同时发展尺度算法。  也就是我们在这一领域中通常所说的多基因风险评分,其对于相关疾病而言格外重要。正如我之前提到的,药物的效果非常低,只比安慰剂高出 10% 到 15%。

因此,如果能找到同类患者群体,并根据多基因风险评分进行分类,就更有可能找到患者亚群,药物 A 可以对其发挥作用,与药物 B 相比,和安慰剂之间的差异达 40%。我认为这才是这一领域将要发展的方向。我认为在未来五到十年内,我们能够找到上述多基因风险评分亚表型患者。心脏病学领域正在实现这一目标。 

Barry Murphy:说起乙型肝炎,人们会自然联想到亚太地区。然而有很多澳大利亚的生物技术公司已经在美国开展了大量研究工作,考虑到患者人群,在这里应该也能够实现。但也许我们可以通过对亚太地区甚至澳大利亚 NAFLD 以及 NASH 患者开展流行病学研究来了解。这是如何变化的,或者说您是否看到过过去五年间的变化? 您认为未来五年或十年内会发生怎样的变化? 

这对诸如招募符合条件的患者有何影响? 

Jacob George 教授:首先,亚太地区正在经历这种营养转型,只花费了欧洲及美洲大陆完成营养转型时间的五分之一。因此,无论是偶然方面还是流行率方面都在快速增长。印度是全球 2 型糖尿病患者数量最多的国家,有很多肥胖人群。中国可能由于采取了独生子女政策(因此情况稍好),但仍有大量肥胖人群和 2 型糖尿病患者。(虽然上述两国)就占据了大部分,但即使在其他国家,脂肪肝发病率也在随着这种营养转型迅速上升。另一件值得注意的事是,这一现象随生活水平提升而增加;此外饮酒也是亚洲地区面临的一大问题。因此,酒精和代谢性疾病正共同作用于该疾病表型。 

此外,我认为我们需要开始思考自己是否想要治疗真正的患者。如果打算治疗,可能我们不希望仅针对代谢性脂肪肝患者中那些过量饮酒的群体。你知道的,他们通常一天喝 15 到 20 标准杯的酒。但对于很多患者来说,他们的饮酒量已经远远超过代谢性脂肪肝的研究标准而被排除在外。同时,我认为我们需要真正了解这些方案,这可能会很有用。所以,(我们需要的是那些)单纯代谢性疾病患者,外加少量适度饮酒。  

他们对药物会有不同反应,但由于 60% 的人都会大量饮酒,也需要将这些情况纳入临床试验。 

Barry Murphy:你知道,这里的竞争非常激烈。我猜想,随着亚太地区发病率不断上升,同时竞争环境日益激烈,会有越来越多的生物技术公司将目光投向这一领域,也会有一些与悉尼韦斯迈医院类似的研究中心参与受试者招募支持工作。

Jacob George 教授:是的 

Barry Murphy:还有其他提问,与此同时我们也快要接近尾声了。这是一个我喜欢的问题,就类似于我们的 CEO John 在炉边谈话时说的那样。Yuen 教授,我想这是一个宽泛的问题。乙型肝炎研究是一个令人感到兴奋的领域,它正在蓬勃发展,而且运用了许多 AI(人工智能)技术。现在免疫调节剂[…]和类似的药物也被应用到其中,每个人都在努力寻找合适组合。那么,您认为(这一领域)未来的发展方向是什么,实现功能性治愈的最大机遇在哪里?实现这一目标的最大挑战是什么?在我们快要结束之前,这对你们两位来说是一个很宽泛的问题。 

Gane 教授:我已经多次被问及这一问题,也深入思考了很久。对于接下来的五到十年,我认为应当将功能性治愈视为可持续的[…]。我们正在研究一种药物组合,然后采用主链[…]翻译抑制剂如 SI-RNA。目前正在探索中的 II 期研究将 SI-RNA 作为其他药物平台,这是非常令人激动的[…]。 

但在即将面临的未来,我想我们会更加关注基因编辑。我们今天尚未谈及基因编辑,我认为无论对遗传性疾病还是感染性疾病而言,都有着最激动人心的前景。但是可能需要花费五年或更长时间,才能将其应用到感染性疾病的研究中。不过,我认为我们将在未来几年内实现功能性治愈,因为有一定比例的患者正在使用一种基因类型,比如将 SI-RNA 与其他药物联合使用。我也想听听其他专家的意见。

Yuen 教授:Ed,我同意您的方法。但我想补充一点,我们现在有一种非常有效的抗原抑制剂。例如,您提到的 SI-RNA 一定非常有效,且没有明显的副作用。我的意见是,在将来,我非常肯定在一些患者身上一定能够实现功能性治愈。例如我们说到已经有 30% 到 40% 的患者使用了这种新药组合,通过对他们采取精确用药,未来研究发展可能会进一步增强。(因为)我们有不同的患者群组,很大一部分患者的表面抗原水平是不同的。 

有些患者可能只需要将白细胞与 SI RNA 相结合就能达到功能性治愈,有些患者除了需要白细胞和 SI RNA,甚至还需要使用免疫调节剂。[…]

Gane 教授:  我认为我们从丙型肝炎的研究中学习到了很多。回想起来,丙型肝炎与乙型肝炎相比较为简单。但说起进行平台研究的[…]能力,在 II 期研究的多个队列中可以结合不同的早期药物,我认为这在将来乙型肝炎研究发展过程中肯定会变得更加流行。所以,II 期平台研究结合了两到三个不同的探针。人数较少的队列则与 III 期早期的药物发展相类似。 

Barry Murphy:太精彩了!我想,在连线的另一端的诸多申办方都非常希望你们的支持能使功能性治愈得以顺利实现。我们基本上接近尾声了,James,我希望可以由您为大家作结尾发言。最后一个问题,如果让您在电话中向美国或欧盟的生物技术公司提出一两条建议,讲述关于在该地区进行试验的情况,您会怎么说? 

James Hamilton 博士:嗯,我认为最重要的是(我们应当)与该地区的专家合作,因为他们的影响力很大,并且从深刻且透彻地了解 CTA 流程在当地如何运作。了解各国监管程序的典型特征,以及各伦理委员会的标准,通常它们会存在一些差异。现在我们已经有了很多经验,知道它们如何运作。此外,还应该了解各伦理委员会经常使用的行业术语以及会被问到什么问题。我想,对于那些在该地区从未开展过业务的公司来说,无论是通过研究中心还是从 CRO 那里获取帮助都是十分必要的。这些建议可以帮助你从不同渠道获取资源。

Barry Murphy:  谢谢,James。如你所知,我们随时准备提供帮助,来自 ACS、悉尼韦斯迈医院、香港玛丽医院的团队同样如此。非常感谢。时间快要到了,Arsalan,现在把话题交还给您。 

Arsalan Arif:谢谢你,Barry,谢谢全体成员。感谢 Novotech 为 endpoints new 带来如此集思广益的讨论。我感到受益匪浅。我们在如此优秀的学者小组带领下讨论了许多话题,涵盖了亚太地区肝脏病学关键试验的重要内容。我还要感谢听众的参与,感谢全体成员向大家分享他们的专业知识。感谢 Jacob George 教授、Man Fung Yuen 教授、James Hamilton 博士以及 Ed Gane 教授为我们带来的如此具有专业深度的讨论。这里是 Endpoints news,我是 Arsalan Arif,祝大家度过愉快的一天。谢谢!

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