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아시아 태평양 지역 – 전세계 간학 임상시험의 집결지

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29 6월 2020
WEBINAR

SCRIPT

아르살란 아리프 (Arsalan Arif): 안녕하십니까.  저는 아르살란 아리프라고 하며, 엔드포인츠 뉴스 (EndPoints News)의 발행인입니다.  오늘 이 자리에서 사회를 보게 되어 기쁩니다.  오늘은 중요한 주제를 놓고, 저명한 분들을 참석자로 모셨습니다.  스폰서는 노보텍 (Novotech)입니다.  오늘은 전세계 간학 임상시험의 집결지로서의 아시아 태평양 지역이라는 주제를 다루겠습니다.  그러면, 나와 주신 분들을 소개해 드리겠습니다.  

먼저, 홍콩 퀸 매리 병원 (Queen Mary Hospital) 소화기 및 간학과 과장 겸 내과 부과장이신 만풍 윤 (Man-Fung Yuen) 교수께서 나와 주셨습니다.  그리고, 애로헤드 파마슈티컬스 (Arrowhead Pharmaceuticals) 부사장 겸 임상개발 본부장이신 제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사께서 나와 주셨습니다.  다음으로 소개해 드릴 분은, 오클랜드 시립병원 (Auckland City Hospital) 수석 간학전문의 겸 장기이식 전문의이시면서 같은 병원 내 뉴질랜드 간이식 센터 (New Zealand Liver Transplant Unit)의 부센터장을 겸직하고 계신 에드 게인 (Ed Gane) 교수입니다.  그리고, 웨스트미드 병원 (Westmead Hospital) 소화기 및 간학과 과장이신 제이콥 조지 (Jacob George) 교수께서 나와 주셨습니다.  오늘 진행을 맡아 주실 분은 노보텍의 사업개발 부문 책임 임원이신 배리 머피 (Barry Murphy)씨입니다.  이제 웨비나를 시작해 볼 텐데요, 질문이 있으시면, 저 쪽에서 질의응답을 준비하고 있으니까 접수하시면 됩니다.  자, 그러면 이 쪽에서는 배리 (Barry)씨께 넘겨 발표를 시작하겠습니다.  배리 (Barry)씨, 시작하시지요.

배리 머피 (Barry Murphy): 고마워요, 아르살란 (Arsalan)씨.  예, 방금 말씀하신 대로, 저명하신 분들이 이렇게 많이 나와 계시니까, 정말 기대가 됩니다.  그리고, 제가 방금 웨비나 등록 기록을 훑어봤는데요, 저희 노보텍과 협업을 통해 알게 된 많은 낯익은 분들의 이름을 보고 정말 반가웠습니다.  그리고, 의견형성을 주도하는 지도급 인사들도, 여러 분이 오늘 함께하고 계십니다.

저희 회사와 지금껏 협업하신 적이 없는 분들을 위해서, 배경 설명을 겸해 간략하게 회사 소개를 드리겠습니다.  저희 노보텍은 풀서비스 (full-service)를 제공하는 임상시험수탁기관 (CRO)으로서, 바이오텍 분야를 중점적으로 다루고 있습니다.  저희는 이 지역 11개국 현지에서 일하고 있는 실무팀들이 있는데요, 제가 ‘이 지역’이라고 부르는 곳에는, 우선 저희 회사가 처음 활동을 시작한 호주와 뉴질랜드가 포함되고요, 큰 시장을 가진 중국, 홍콩, 대만, 한국이 포함되고, 거기에다가 동남아시아, 싱가포르, 말레이시아, 태국, 필리핀, 그리고 마지막으로 인도가 포함됩니다.  당사의 변함없는 운영방식은, 저희가 활동하는 각국 현지에서 규제준수 측면과 임상 측면에 관한 경험이 아주 많은 분들로 풀타임 (full-time) 팀을 구성해서, 우리 의뢰사들이 해당 국가에서 규제상의 요건들, 그리고 언어 및 미묘한 문화적 차이 등을 효율적으로 극복할 수 있도록 돕는 겁니다.  그리고 의견형성을 주도하는 지도급 인사들과의 유대에도 심혈을 기울이고 있습니다.

아시아 태평양 지역에 간질환 발병률이 이렇게 높기 때문에, 간질환은 저희 노보텍이 주안을 두는 핵심 분야 중 하나가 되었습니다. 당사가 관장했던 […] 간염 (hepatitis) 임상시험 거의 모두가 게인 (Gane)교수 팀이 ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소)에서 시작한 것인데요, 그 후 퀸 매리 병원 (Queen Mary Hospital)의 윤 (Yuen) 교수에 의해 아시아 쪽으로 확장됐지요.  퀸 매리 병원 (Queen Mary Hospital)은 지금 화면에 보이는 상위 10위권 시험기관 중에 하나입니다.  또한 간염 연구는 한국의 아산병원과 서울대학교병원으로도 확장되었는데요, 당사와 이 두 병원과는 양해각서가 체결되어 있습니다.  그러니까, 간염은 저희가 정말 많이 다루는 분야이지요.  NASH (비알코올성 지방간염)와 PBC (원발성 담즙성 담관염)도 많이 다루고 있는데, 이 분야 임상시험은 주로 웨스트미드 병원 (Westmead Hospital)의 조지 (George)교수와 같이 하고 있습니다. 오늘 이 부분에 대한 토론도 크게 기대가 됩니다.  이렇게 한 곳에 이 분들을 다 모셨으니, 참 뜻 깊은 자리입니다.  그럼 이제, 애로헤드 (Arrowhead)사의 제임스 (James)씨께, 마이크를 넘기겠습니다.  저희 노보텍과 오래 함께 일해온 의뢰사이자 저희들의 친구이신데요, 반갑습니다.  아시아 태평양 지역을 어떤 시각으로 바라보고 계신지, 그리고 지금껏 어떤 임상연구를 진행해 오셨는지 말씀해 주시죠.

 

 

제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사: 예, 고마워요, 배리 (Barry)씨.  감사합니다.  저는 슬라이드 2개를 준비했는데, 제 생각엔 우리 애로헤드 (Arrowhead)사의 신약 후보물질을 보여주는 이 슬라이드 하나만 사용하면 될 것 같네요.  애로헤드 (Arrowhead)사는 siRNA를 다루는 회사입니다.  우리가 하는 모든 일은 siRNA를 이용한 유전자 발현억제와 관련이 있습니다.  그리고 당사의 모든 프로그램은, 그러니까 당사의 모든 임상개발 프로그램은, 예외 없이 아시아 태평양 지역에서 시작됐습니다.  그리고, 이 임상시험들 중에서 적어도 건강한 자원 피험자로 하는 제1상 시험만큼은 모두 ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소)에서 수행되었던 것으로 압니다.  혹은, 적어도 그 환자등록 중 아주 큰 부분이 오클랜드 ACS에서 이루어졌을 겁니다.  우리 회사는 2014년경부터 시작해서 이 지역에서 임상시험을 해 오고 있습니다.  우리 후보물질 대부분이 어느 시점에선가 한 번은 아시아 태평양 지역을 거쳐갔습니다.  제 생각에, 맨 처음 우리 회사가 호주를 찾게 된 것은 연구개발비 환불제도 때문이었던 것 같습니다.  그리고, 제 기억에, 뉴질랜드에도 비슷한 제도가 있었던 것 같고요. 

하지만, 우리가 이 지역을 계속 찾는 이유가 꼭 그것 때문만은 아닙니다. 우리 회사는 이 지역에서 희귀질환 임상시험, 이상지질혈증 (dyslipidemia) 임상시험 등 다양한 임상시험을 해 오면서 전체적으로 매우 만족스러운 경험을 했고, 특히 B형 간염 (hepatitis B) 임상시험의 경험은 굉장히 만족스러웠습니다. 우리가 수행한 제1상/제2상 임상시험 중 하나를 예로 들면, HBV (B형 간염 바이러스) 환자 약 100명 정도가 최종적으로 등록되었는데, 그 중 대부분이 윤 (Yuen)교수님 병원과 게인 (Gane) 교수님 병원에서 등록된 환자들이었고, 거기에 추가적으로 호주 전역에서 등록된 환자들이 있었습니다.  그러니까, 환자등록 측면에서 아시아 태평양 지역은 아주 막강하지요.  환자등록 얘기가 나왔으니까, 두 번째 슬라이드도 한 번 비춰보겠습니다. 

환자등록이 잘 된 것이 HBV (B형 간염 바이러스) 경우에만 그랬던 것이 아닙니다.  다른 질환에 대해 했던 모든 임상시험에서도 환자등록이 매우 활발하게 이루어졌던 것으로 압니다.  지금 특히 기억나는 것은 우리 회사의 이상지질혈증 (dyslipidemia) 프로그램입니다.  지금 우리가 하는 연구 프로그램 중에 ANGPTL3를 표적으로 하는 것이 있는데요, 이건 제1/2a상 임상시험 단계에 있고, 또 다른 하나는 apoC3를 표적으로 하는 것인데, 이 두 임상시험이 등록대상으로 하는 사람들이 비슷합니다.  그렇다 보니, 이 두 프로그램 사이에서 서로 환자를 끌어가려는 치열한 각축전이랄까, 그런 것이 좀 있을 수 있지요.  하지만, 그런 문제가 전혀 발생하지 않았는데, 그 이유는 아시아 태평양 지역에서 수행하는 이 두 각각의 임상시험에서 환자등록이 워낙 왕성하게 이루어졌기 때문입니다.  특히 호주와 뉴질랜드에서 환자가 많이 등록됐습니다.  또한 우리 회사 NASH (비알코올성 지방간염) 임상시험 하나가 뉴질랜드와 호주에서 이제 막 시작됐습니다.  우선은 뉴질랜드에서 건강한 자원자들을 등록시키고 있는 중인데요, 이제 곧 홍콩의 윤 (Yuen)교수님 병원에서도 등록이 시작되고, 한국에 있는 시험기관들에서도 시작합니다.  그러니까, 이 지역이 전반적으로 COVID-19로 인한 어려움을 겪고 있는 동안에도, 새 임상시험들을 시작하는데 아무 문제가 없었던 겁니다.  지연은 없었지만, 약간의 지연이라고 할 만한 것이 있었다 하더라도, 그건 우리 회사가 활동 중인 타지역에 비해 훨씬 미미한 것이었습니다. 그러니까, 임상개발자의 입장에서는 결과가 아주 만족스럽습니다. 

의뢰사의 입장에서 좋다고 느낀 또 한 가지는, 호주와 뉴질랜드, 그리고 홍콩의 CTA (임상시험 승인신청) 절차와 전체적인 규제 제도입니다.  의뢰사 입장에서 볼 때, CTA (임상시험 승인신청) 절차가 아주 간단명료하니까 예측이 가능하다고 느껴지고, 규제와 관련해서 예기치 못한 황당한 상황이 벌어질 가능성이 적습니다.  절차를 밟아 나가면 그 결과가 어떻게 될지 누구나 대략 짐작할 수 있도록 돼 있지요. 

그리고, 이건 우리 애로헤드 (Arrowhead)사에 중요한 건데요, 우리 회사는 과학이 가자고 하는 데로 따라갑니다.  제 말이 맞다는 것은 윤 (Yuen) 교수님 말씀을 들어 보면 아시게 될 겁니다.  뭔가 흥미로운 것이 보이거나, 흥미로운 것이 있을 수 있다는 조짐이 보이면, 우리는 시험계획서를 개정해서, 그 부분을 더 깊게 파고 들어갑니다.  그러다 보면, 시험계획서를 여러 번 개정해서 임상시험의 범위가 확장되게 되는데, 실제 여러 임상시험에서 이런 일이 일어났습니다.  그런데, 아시아 태평양 지역은 어디에서나 계획서 개정 절차가 아주 신속합니다.  호주와 뉴질랜드에서는 특히 빠르지요.  우리 경험으로는 그렇습니다.  계획서 수정에 일반적으로 약 2주 정도 걸리니까요.   최단 기록은 제 기억으로 호주의 벨베리 (Bellberry) 윤리위원회였던 것 같은데, 우리가 제출한 계획서 수정안을 하루 밤 만에 승인했습니다.  그러니까, 제 경험으로 그건 정말 기록이었지요.

당사의 경험을 전체적으로 돌이켜볼 때, 대단히 만족스럽습니다.  당사의 연구 프로그램 중에 향후 2년 내에 실험실 단계에서 임상 단계로 옮겨가는 것이 여러 가지가 있는데, 우리는 계속해서 아시아 태평양 지역 전역에서 임상시험 협업을 계속하고 싶습니다.  배리 (Barry)씨, 제가 드릴 말씀은 여기까지입니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 말씀 감사합니다.  질문이 몇 개 들어와 있습니다.  그런데, 방금 말씀하신 그 신청서를 제출하던 일 말입니다, 저도 분명히 기억납니다.   자 그럼, 방금 발표하신 내용 중에 ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소)의 게인 (Gane) 교수님과의 협업 얘기가 많이 나왔으니까, 다음 순서와 마침 잘 이어지는군요.  제가 그쪽으로 마이크를 넘기겠습니다. 

게인 (Gane) 교수: 고마워요, 배리 (Barry)씨. 오늘 아침 심포지움을 통해 여러분들을 만나 뵙게 돼서 정말 반갑습니다.  ACS로 줄여 부르는 우리 Auckland Clinical Studies (오클랜드 임상 연구소)는 초기단계 임상시험만을 다루는 임상시험 센터입니다.  2007년에 우리 센터가 생겨나게 된 계기는, C형 간염 (hepatitis C)을 위한 초기단계 임상시험에 대한 수요가 크게 늘어나면서, 그 수요를 감당하기 위한 것이었습니다.  실은2005년에 이미, C형 간염 바이러스에 대한 최초의 폴리머레이즈 억제제 임상시험에 우리가 개입했었습니다.  당시에는 임상시험용으로 이런 식의 전용 공간이 없어서, 사용하지 않는 병동 하나를 이용했지요.  그러다가 ACS가 2007년에 발족했고, 그 이후 계속 확장되어 왔습니다.  지금은 병상 45개를 갖추고 있는데, 그 중 35개는 입원환자 전용이고, 나머지 10개는 외래 환자용으로 사용이 가능합니다.  지난 12년 정도의 기간 동안에, 우리는 230건의 임상시험을 수행했는데, 그 대부분이 제1a상 SAD/MAD (단회투여 용량증가 / 반복투여 용량증가) 시험입니다.  제 연구분야는 간염 쪽인데, 우리 센터에서 수행하는 임상연구의 약 50%가 간염에 관한 것입니다.  우리 센터가 초창기 몇 년간 성장한 것은 C형 간염 관련 치료제 개발에 관여하면서였습니다.  우리가 이 분야 모든 프로그램의 제1상 임상개발을 도맡아 하다시피 했으니까요.  C형 간염은 물론 아직도 흥미로운 분야이긴 하지만, 이제 더 이상 초기 임상시험의 영역은 아닙니다.  우리 센터는 우리나라에서 가장 큰 문제가 되고 있는 질환 쪽으로 방향을 전환했는데, 그건 말할 것도 없이 B형 간염 (hepatitis B)이지요.  B형 간염은 뉴질랜드 전체 인구의 3% 정도가 감염된 이 지역 풍토병입니다.  지난 5년 동안의 집중적인 연구 방향은, B형 간염 치료를 위한 새로운 항바이러스제 개발과 새로운 면역조절 치료제 개발이었습니다. 그리고 이 5년의 기간 동안, 우산(umbrella)형으로 계획된 임상시험이 많아졌습니다.  제가 보기에, 이제 점점 우산형 임상시험을 다들 선호하는 것 같습니다.  그 이유는 초기단계 임상개발에 걸리는 시간을 단축할 수 있는 방법이기 때문이지요.  무슨 말이냐면, 건강한 자원 피험자로 하는 제1상 시험, 그러니까 일반적으로 단회투여 용량증가와 반복투여 용량증가를 혼합해서 진행하는 제1상 시험과정을, 해당 질병을 가진 환자들을 피험자로 하는 제1b상 개념증명 (proof of concept) 시험단계와 결합하는 것이지요.  방금 말씀드린 경우에 해당 질병을 가진 환자란 만성 B형 간염 환자들이고요.

ACS (오클랜드 임상 연구소)는 제1a상 임상시험을 수행하기에 아주 좋은 곳입니다.  ACS의 데이터베이스에는 약 20,000명의 건강한 자원자가 수록되어 있어서, SAD/MAD (단회투여 용량증가 / 반복투여 용량증가) 시험을 위한 환자모집이 엄청나게 빨리 진행됩니다. 그런데, 임상시험을 우산(umbrella)형으로 계획하여 제1a상과 제1b상을 혼합하게 되면, 초기단계 안정성 분석과 약동학 (PK) 분석을 가속화할 수가 있습니다.  어떤 경우에는 약력학 (PD) 신호까지도 잡을 수가 있는데요, 예를 들어, 시험약이 숙주 (host)로서의 인간세포를 표적으로 하는 약이면 – 새로 개발된 B형 간염 치료제에 그런 것들이 있지요 – 건강한 자원 피험자에게서도 약력학 (PD) 데이터를 얻을 수가 있습니다.  이렇게 하면, 노출 (exposure) 데이터의 윤곽을 잡는 데 필요한, 그리고 환자에게 투여하기 시작하는 용량을 결정하는 데 필요한, 안전성 데이터와 약동학 (PK) 데이터를 신속히 얻어낼 수가 있습니다. 

이렇게 하기 위해서는, 우리나라 규제 당국 및 윤리위원회들과 참 많은 조율을 했어야 했습니다.  그런데, 분명한 사실은 우리가 지난 5년간 28건의 우산(umbrella)형 임상시험을 했다는 것입니다.  그 중 대부분은 만성 B형 간염에 대한 초기단계 임상개발이었습니다.  진행방법은, 우리가 임상시험을 준비하고 승인을 받아, 건강한 자원 피험자들로부터 안전성 데이터와 약동학 (PK) 데이터를 얻어 축적합니다. 이러한 것들은 모두 우리 센터에서 이루어지지요.  그러는 사이에, 우리 협업 기관들이 움직입니다.  B형 간염에 관한 한, 임상시험 대상이 될 수 있는 환자 인구가 가장 많은 곳은 당연히 아시아 지역이지요.  그래서, 홍콩의 M.F. 윤 (Yuen) 교수와, 서울, 타이베이, 싱가포르, 방콕, 그리고 호주 전역에 있는 우리 동료들이 준비를 시작합니다. 이렇게 해서, 우리 센터가 제1a상 시험을 완료할 때가 되면, 제1b상을 바로 시작할 수 있습니다. 이 때, 안정성 데이터와 약동학 (PK) 데이터를 우리나라 규제당국과 공유하고, 이 지역 각국의 규제당국과 공유하게 됩니다. 보통은 규제당국들이 이런 데이터를 보자고 합니다.  그런데, 원래의 시험계획서에서 근본적으로 바뀐 것이 없는 한, 이 단계에서 정식 개정 (amendment)은 필요 없습니다.  단, 환자를 피험자로 하는 제1b상을 시작하기 전에, 제1a상에서 얻어진 데이터에 대한 승인만큼은 필요하지요. 

이런 것이 바로, 건강한 자원 피험자만을 전문적으로 다루는 단독 센터가 있어서 좋은 점입니다.  실은, 우리가 워낙 환자가 많다 보니까, 환자 코호트 (cohort) 중 맨 처음 코호트 정도는 그 상당 부분을 우리 센터가 하는 경우도 종종 있습니다.  하지만 물론, 환자 모집에는 이 지역의 [...] 같은 큰 곳들이 나서 줘야 하지요.  제1상 중에서 환자를 대상으로 하는 부분은 그 사람들이 확실히 잘 하니까요. 저는 이런 식의 협업이 신약개발을 가속화한다고 생각합니다. 특히 노보텍과 같은 아시아 태평양 지역의 실력 있는 CRO (임상시험수탁기관)의 도움을 받게 되면 더욱 그렇습니다.  반드시 [...] 에 국한된 것이 아니라, 제임스 (James)씨께서 말씀하셨듯이, 다른 질환들에 대해서도 같다고 말할 수 있습니다.  제가 말씀드릴 것은 여기까지입니다.  질문에 있으면 조금 후에 답하겠습니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 감사합니다, 게인 (Gane) 교수님.  그리고 과찬의 말씀, 고맙습니다.  방금 설명하신 바로 그 이유 때문에 저희가 오늘 순서를 이렇게 잡아 봤습니다.  임상연구가 보통 게인 (Gane) 교수님 병원에서 시작되어서, 윤 (Yuen)교수님이 계신 홍콩 쪽으로 확장되는 경우가 많으니까요.  그러니까 이제는 윤 (Yuen)교수님께서 퀸 매리 병원 (Queen Mary Hospital)을 소개해 주실 차례입니다.  아울러, 본인 소개도 좀 해주시고요. 

윤 (Yuen) 교수: 고마워요, 배리 (Barry)씨.  여러분들과 이렇게 대담을 나누게 되어서 대단히 기쁩니다.  방금 제임스 (James)씨와 에드 (Ed)씨께서 말씀하신 대로, 우리는 홍콩에서 임상시험을 하고 있습니다.  제가 주로 일하는 곳은 홍콩의 퀸 매리 병원 (Queen Mary Hospital) 병원인데요.  약간의 배경 설명을 드리자면, 병상 1,700개를 갖춘 우리 병원은 매우 고난도의 시술과 진료를 하는 병원으로서, 3차 진료기관입니다.  임상시험으로 말하자면, 지금까지 완료한 것과 진행 중인 것을 합한 총 수가 1,300건입니다.  간학 분야만을 보면, 약 100건의 임상시험을 완료했거나 진행 중입니다. 

우리 센터의 한 가지 독특한 점은, 여기에서 임상시험을 수행하면, 그 결과가 중국의 국가약품감독관리국 (China National Medical Products Administration; NMPA)에 의해 공인된다는 점입니다.  따라서, 홍콩에서 임상시험을 할지 고려 중인 분들께는, 우리 센터에서 얻어지는 임상시험 데이터는 중국 국가약품감독관리국 (NMPA)의 요건을 충족하는 자료로 쉽게 전환된다는 것을 말씀드리고 싶습니다.  홍콩에서 임상시험을 시작하려 할 때 한 번 생각해 볼만한, 아주 편리한 방법이지요.  우리 팀에 대해서 말씀드리자면, 전담 임상 팀과 전담 검사실 팀이 있는데, M. F. 윤(Yuen)이, 그러니까 제가, 총책임자입니다.   우리 임상연구 팀에는 부교수, 조교수들과 임상 의사분들이 계십니다.  제게 큰 도움을 주시는 이 분들과 한 팀으로 일하면서 환자들을 위한 임상시험을 수행하고 있습니다. 

우리 센터는 임상시험의 양이 워낙 많기 때문에, 임상연구 간호사가 여러 분 계신데, 그 중 두 분은 책임자이시고, 함께 임상시험을 돕는 다섯 분이 더 계십니다.  그리고, 아시는지 모르겠지만, 우리 센터에서 하는 대부분의 임상시험은 CRO (임상시험수탁기관)와 중앙검사실의 지원을 받으며 진행됩니다.  그런데 문제는, 가끔씩 환자에게 긴급한 문제가 발생한다는 것입니다.  그렇게 되면, 물론 중앙검사실 서비스가 언젠가는 필요할 것이라는 것을 알지만, 그 이전에 검사 결과가 급히 필요해집니다.  어떤 경우에는 의뢰사에 연락해서 방문 계획을 잡아야 하는 상황도 있지만, 가능한 한 빨리 검사를 해서 그 결과에 따라 신속히 결정을 내리는 것이 해당 임상시험을 위해서나, 환자를 위해서나 바람직한 경우가 있습니다.  이런 이유로, 우리는 아주 우수한 검사실 인력을 보유하고 있는데요, 여기에는 두 분의 검사실 책임자와 네 분의 실험 보조원이 계십니다.  우리는 모든 임상시험을 이 분들과 한 팀으로 진행하고 있습니다. 

우리는 주로 B형 간염 (hepatitis B) 임상시험을 통해, 여러 다양한 바이오텍 회사들과 협업해 본 경험이 많습니다.  그럴 수 있었던 이유는, 홍콩에는 B형 간염 바이러스 유병률이 아주 높기 때문입니다.  왼편의 막대그래프가 보여주는 것이 홍콩 전체의 유병률로서, 2019년 자료입니다.  홍콩 인구의 약 8%가 B형 간염 바이러스에 감염돼 있다는 것을 알 수 있지요.  그런데, 이 막대그래프는 연령대 분포도 함께 보여줍니다.  임상시험에 참여할 만한 비교적 젊은 층, 예를 들어 60세 이하만 살펴보면, 그러한 연령대에서는 7%에서 10%까지 B형 간염 바이러스에 감염돼 있지요.  그러니까, 대상 환자의 수라는 측면에서, 우리에게는 확실한 지지기반이랄까, 그런 게 있는 셈입니다.

우리 센터가 다루는 환자 수가 오른편의 막대그래프에 나오는데요, 지난 10년의 기간 동안 총 진료회수, 새 환자 진료회수, 그리고 추적관찰 환자 수가 어떻게 변했는지를 보여줍니다.  그래프에 보이듯이, 2016년부터는 우리 병원에 매년 900명 정도의 새 환자가 찾아오며, 총 진료회수는 한 해에 20,000회에 가깝습니다.  추적관찰 중인 환자 수는 연평균 11,000명 정도입니다.  그러니까, 이 통계가 우리 센터에서 추적관찰 중인 B형 간염 환자가 얼마나 많은지를 확실히 보여주는 것이지요 [...]

배리 머피 (Barry Murphy): 감사합니다, 윤 (Yuen) 교수님.  자, B형 간염 얘기는 이 정도면 충분히 했다고 보고요, 주제를 좀 더 넓혀 보도록 하지요.  이제 웨스트미드 (Westmead) 병원의 조지 (George)교수님 차례입니다.  교수님 병원 소개와 함께, 주로 NASH (비알코올성 지방간염)와 NAFLD (비알코올성 지방간)를 연구하고 계시니까, 그 쪽 분야의 경험담을 들어 보기로 하지요.  그럼, 마이크를 넘기겠습니다.  웨스트미드 (Westmead) 병원은 어떤 곳인가요?  본인 소개도 부탁드리고요, 교수님과 동료분들이 하시는 일에 대해서도 말씀해 주시지요. 

제이콥 조지 (Jacob George) 교수: 아시는 분도 있겠지만, 저는 웨스트미드 (Westmead) 병원에서 일하고 있습니다.  이 병원은 시드니 (Sydney) 시 중에서 서쪽 부분에 있습니다.  혹시 모르시는 분이 계시다면, 시드니는 호주에서 가장 큰 도시이고요, 시드니의 인구는 약 500만명 정도입니다.  시드니만이 가진 장점 중 하나는, 워낙 여러 인종, 여러 문화를 가진 주민들이 살고 있어서, B형 간염 환자가 많습니다.  또한, 우리 병원이 있는 지역이 사회경제적 취약계층이 많이 사는 곳이어서, 지방간의 유병률도 높습니다. 

병원 자체는 1980년에 세워졌는데, 병원의 역사를 보면 창립 당시에는 비교적 작은 병원이었습니다.  하지만, 그 이후 빠른 성장을 보였지요.  2020년 현재, 우리 병원은 지구 남반구에서 가장 큰 병원입니다.  우리 병원이 진료하는 환자 수가 호주 전체 인구의 10%에 해당합니다.   그리고 병상은 1,000개를 갖추고 있습니다.  호주에서는, 다른 선진국들의 경우와 마찬가지로, 환자 진료가 거의 외래 중심으로 되어 있습니다.  현재 우리 웨스트미드 (Westmead) 병원은 한 해에 200만 명 정도의 외래환자를 진료하고 있습니다.  그리고, 우리 병원은 약 440건의 임상시험을 진행 중이거나 완료했습니다.  웨스트미드 (Westmead) 병원에서 진행한 것으로서 크게 보도가 된 것 중에는 종양학 임상시험이 있지요.  흑생종 (melanoma)과 폐암 치료제로 쓰이는 면역관문억제제들 (checkpoint inhibitors)은 우리가 한 일을 통해 승인을 받아 낸 것입니다.  그리고, 그 때 진행된 흑생종 (melanoma) 임상시험 중 많은 것들을 웨스트미드 (Westmead) 병원이 선도적 역할을 하며 이끌어 갔었습니다. 

간학 분야 임상시험에는 우리가 1990년부터 개입했습니다.  실은, C형 간염용으로 최초로 승인된 약을 임상시험 한 곳이, 그러니까 1990년에 C형 간염 치료제로는 처음으로 인터페론이 승인되었는데요, 바로 그 FDA 승인 임상시험에서 가장 주된 역할을 맡았던 곳이 우리 병원입니다. 그러니까 역사가 아주 긴 셈이지요.  1990년부터 수행한 임상시험의 수는 300 - 400건이 넘습니다.  현재는 약 52건의 임상시험이 진행 중에 있습니다. 

이쪽의 장점 하나를 소개해 드리겠습니다.  ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소)의 에드 게인 (Ed Gane)교수님 경우와는 달리, 우리 웨스트미드 (Westmead) 병원에는 제1상 전담 센터가 없습니다.  그렇기는 하지만, 뉴사우스웨일즈 (New South Wales) 주 정부가 – 뉴사우스웨일즈 주는 호주 인구의 40%가 거주하는 곳인데요 – 제1상 시험에 개입하는 것의 중요성을 인지하고는, 하나 또는 두 개의 제1상 시험 센터를 설립하기 위한 노력을 주 정부 차원에서 추진 중에 있습니다.  그렇기 때문에, 앞으로 큰 기대를 걸어 볼만 하지요.  병원 내에 있는 우리 센터는 임상이행연구 및 임상연구에 있어 잘 알려져 있는 곳이고요, 그리고 간질환에 관한 여러 개념적 제안을 내놓은 곳으로도 잘 알려져 있습니다.

주요 연구 성과의 예를 들자면, 우선 다들 잘 아시는 IL-28 (인터류킨-28)을 꼽을 수 있습니다.  IL-28라는 것이 지금은 거의 신경 쓸 필요가 없어졌지만, 한때 개인맞춤의료 (personalized medicine) 개념을 임상에 도입하는 영역에서는 가장 괄목할 성과 중 하나였습니다.  당시 C형 간염 바이러스 치료제의 효과에 개인별 차이가 컸었는데, 그 이유에 IFN-lambda-3 (인터페론 램다-3)로 부르기도 하는IL-28B (인터류킨-28B)가 관여한다는 발견을 전세계 연구소 세 곳에서 동시에 발표했었습니다.  그 중 하나가 우리 센터였습니다.  우리가 지금 중점적으로 연구하는 분야 중 하나는 지방간입니다.  바이오텍 분야에 계신 분이라면, 요즘 다시 화제가 되고 있는, 지금 화면에 보이는 이 논문들을 보신 분도 많을 겁니다.  우리는 새 용어를 쓰기 시작했는데요, NAFLD (비알코올성 지방간)이라는 용어 대신, ‘대사 부전과 연관된 지방간’ (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease) 이라는 용어를 사용하자고, Gastroenterology 저널을 통해 올해 초에 제안했습니다. 그리고 바로 얼마 전, 한달 정도 된 것 같은데요, ‘대사 부전과 연관된 지방간’ (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)을 정의하는 새로운 방법을 제안했는데, 나흘 전에 Journal of Hepatology에서 하이라이트로 소개도 해 주었지요. 

기존 용어인 NAFLD (비알코올성 지방간)에 대해서 한번 생각해 보면, 이건 배제에 의한 진단이에요.  무슨 말이냐 하면, 다른 어떤 간질환 정의에도 해당되지 않는 경우, 환자를 이 병으로 진단하는 것이지요.  반면에, 이번에 새로 제안된 지방간 정의를 사용하면, 아주 명확하고 단순하게 정의된 질병을 임상도입 단계에서 다루게 되는 것입니다.  임상시험의 관점에서 이게 어떤 의미를 가지느냐 하면, 아주 확실한 기준으로 정의된, 아주 균일한 환자들을 대상으로 할 수가 있게 되는 것이지요.  이 점은 NAFLD (비알코올성 지방간) 또는 ‘대사 부전과 연관된 지방간’ (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)을 다룰 때 특히 중요합니다.  그 이유는, 다들 아시다시피, 임상시험이 보여주는 효과가 그다지 크지 않기 때문입니다.  사실 위약 (placebo)에 비해 효과가 10-15% 혹은 많아야 20% 정도 밖에 안 되니까요.  질병 특성의 혼합성때문에 이렇게 약의 효과가 낮게 나타나는 경우, 질병의 균질성을 확보한 후 임상시험을 하는 것이 굉장히 중요합니다.  지방간 환자들을 분류하는 기준으로, 새로 제안한 이 정의가 실제로 더 좋다는 것을 입증하는 데이터가 얼마전부터 얻어지고 있습니다. 

우리는 또한 아시아 지역의 지방간 등 간질환에 관한 연구도 많이 해왔습니다.  결론적으로, 우리는 임상으로 처음 도입되는 연구도 많이 했고, 제2상, 제3상 임상시험도 많이 했으며, 간학 분야 전반에 걸쳐서 개념적 제안도 많이 했습니다.  저는 슬라이드가 이것 하나인데요.  베리 (Barry)씨, 저는 여기까지입니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 좋은 소개 말씀을 잘 들었습니다.  자, 슬라이드를 사용하는 발표는 이 정도에서 마치기로 하지요.  이제, 질문에 대한 응답을 해 볼까 합니다.  웨비나 등록 시에 질문을 주신 분들도 있고, 또한 방송 중에 들어오는 질문도 있는데요, 가능한 한 모두 응답해 보려고 하겠으나, 혹시 응답하지 못한 질문은 마친 후에 하도록 하겠습니다.  질문은 제가 가장 적합하다 싶은 분께 일단 드리겠지만, 어느 분이든 보태실 것이 있으면 중간에 자유롭게 의견을 개진해 주시는 식으로, 그러니까 자유토론 식으로 진행해 보겠습니다.  형식에 너무 구애 받을 필요는 없으니까, 어느 분이든 주저하지 마시고 말씀해 주시기 바랍니다. 

등록 시에 접수된 질문이나 방송 중에 들어온 질문을 보면, 이 지역에서 수행한 여러 임상시험에서 사용한 우산(umbrella)형 시험구조에 대한 관심이 아주 높습니다. 그래서, 의뢰사의 관점을 말씀해 주실 수 있는 제임스 (James)씨께 일단 이 질문을 드리겠습니다.  제임스 (James)씨, 방금 발표하실 때, 임상시험 과정에서 무얼 보느냐에 따라, 그러니까 어떤 데이터가 얻어지느냐에 따라, 임상시험 계획서를 여러 차례 개정할 수가 있었다, 이런 말씀을 하셨지요.  아시아 태평양 지역에서 수행했던 임상시험이 어떤 구조로 되어있었는지 간략히 정리해 주실 수 있겠습니까? 이 지역에서 수행한 그런 방식의 임상시험들이 얼마나 성공적이었습니까? 그리고, 임상시험 구조의 유연한 적용이 어디까지 가능했나요? 게인 (Gane) 교수님과 윤 (Yuen) 교수님께서도 언급하신 우산(umbrella)형 임상시험을 아시아 태평양 지역에서 수행하는 것에 대해 말씀해 주시지요.

제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사: 예.  기억을 되짚어보자면, 우리가 한 임상시험 중에 우산(umbrella)형이 아니었던 것은 없었던 것 같습니다. 모두 우산형이었거나 아니면 그 비슷한 구조로 돼있었지요. 아니 어쩌면, 우리가 아주 초기에 했던 몇 건은 교과서적인 단순 구조로 된 단회투여 용량증가 시험이었을 수는 있겠네요. 하지만, 우리는 어지간하면 다음과 같은 방식으로 하려고 합니다. 그러니까, SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가)를 하되, SAD (단회투여 용량증가)는 건강한 자원 피험자들에게, 그리고MAD (반복투여 용량증가)는 가능한 한 환자들에게 하는 것입니다. 말하자면 두 가지를 섞은 방식인데, 우선 시작 부분에서는 건강한 자원 피험자들을 대상으로 해서 용량증가를 진행하고요, 건강한 피험자에 대한 용량을 한 단계 올리기로 하는 순간, 동시 병행적으로 환자들을 등록시켜 특정 용량을 투여하기 시작하는 겁니다.  그러니까, 건강한 피험자들은 환자 코호트 (cohort)에 비해 항상 용량이 한 단계 앞서가게 되지요.  이 방식은 특히 환자 수가 많을 때 효율적인데요, 그 이유는 건강한 피험자를 대상으로 하는 부분은 환자 모집에 비해 항상 더 빨리 진행하기 때문입니다.  예를 들면, HBV (B형 간염 바이러스)에 대한 임상시험을 할 때 이 방법을 아주 유용하게 썼는데, 윤 (Yuen) 교수님 쪽에 환자가 많았기 때문에, 환자 코호트 (cohort)를 신속히 채울 수 있었습니다. 

그런데, 방금 말씀드린 방식의 SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가) 시험을 건강한 피험자만 있는 경우에도 사용한 적이 있습니다.  제가 지금 생각나는 것은, 우리 회사의 알파-1 항트립신 (alpha-1 antitrypsin) 결핍증 연구 프로그램의 경우인데요.  우리가 임상시험에 등록시킬 알파-1 항트립신 (alpha-1 antitrypsin) 결핍증 환자가 단 한 명도 없었습니다. 그런데도, 건강한 피험자의 혈청에서 측정할 수 있는 바이오 마커 (biomarker)가 있었기 때문에, SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가)를 거의 동시에 병행하여 진행할 수 있었습니다.  방금 말씀드린 대로, 이 둘을 섞어서 한 단계씩 진행하는 식이었는데요, SAD (단회투여 용량증가)가 항상 해당 임상시험의 MAD (반복투여 용량증가)에 비해 앞서가는 방식입니다. 이와 비슷한 우산(umbrella)형 방식을 이상지질혈증 (dyslipidemia) 임상시험에도 적용했었습니다.  건강한 자원 피험자 코호트 (cohort)를 먼저 등록시킨 후, 트라이글리세라이드 (triglycerides)의 혈중농도가 높은 환자들을 등록시키는 방식이었는데, 에드 (Ed)씨께서도 방금 이런 방식을 언급하셨지요. 

우리가 경험해 본 바로는, 규제당국과 윤리위원회들은 이러한 임상시험 방식을 일반적으로 잘 받아주는 편인데, 특정 용량을 건강한 피험자들에게 투여해서 얻은 정보가, 그와 동일 용량을 투여할 환자들을 등록시키기 이전에 나와있기만 하면 됩니다. 이런 식으로 하는데 아직까지 아무 문제가 없었습니다. 특히 윤리위원회들은 시간이 갈수록 이러한 방식에 대해 불안감을 덜 느끼는 것 같습니다.  이런 방식의 계획서를 제출했을 때, 예를 들어 4년 전에 비해, 우리가 윤리위원회로부터 받는 질문이 이제는 훨씬 적습니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 예, 반가운 얘기군요.  규제 측면의 얘기가 나왔으니까 조금만 더 해보지요.  아시아 태평양 지역에서 임상시험을 성공적으로 수행하신 경험이 참 많으시니까 질문을 드리겠습니다.  아시아 태평양 지역에서 얻은 임상시험 데이터가 다른 곳에서 어느 정도로 인정되느냐 하는 질문이 1-2개 들어와 있습니다.   그러니까, 데이터를 가지고 미국에 갔을 때, 혹은 다른 어느 나라로 갔을 때, 그 다음 단계의 개발을 수행해서 FDA (미국 식품의약청) 승인을 얻는 과정에서 문제가 없습니까?  그리고 투자자들이나 제약회사들은 이런 데이터들을 잘 인정해 주나요?

제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사: 예.  우리가 아시아 태평양 지역 모든 나라에서 수행한, 그 모든 시험기관에서 수행한 임상시험들이 ICH (국제의약품규제조화위원회)의 요건에 맞추어 진행한 것이기 때문에, 데이터를 유럽으로 가져갔을 때나, 미국으로 가져왔을 때, 모두 인정을 받았습니다. 데이터를 인정해 주느냐 하는 측면에서 발생한 문제는 전혀 없었습니다. 

게인 (Gane) 교수:  우리 ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소) 경우는, 규제당국과의 소통이 잘 되고 있는 것 같습니다. ACS를 운영하시는 분들 중에 약학 전문가이신 리처드 랍슨 (Richard Robson) 교수라는 분이 계시고, 또 크리스쳔 슈와베 (Christian Schwabe) 박사가 계신데, 이 두 분이 규제당국과 항상 소통합니다.  우리 경우에 규제당국은 보건성 (Ministry of Health) 내 치료제 분과위원회인데, 그 쪽하고 지속적으로 얘기를 주고받고 있습니다.  우산(umbrella)형 임상시험 계획을 세우는 것에 관해서는 아주 엄격한 지침이 있습니다.  건강한 피험자에서 환자로 넘어갈 때 특정한 최대 허용용량, 또는 노출 (exposure)의 최대한도를 절대 넘어서는 안 됩니다.  이 점은 제임스 (James)씨도 잠시 언급하셨지요.  [...]에서 보다 항상 낮은 용량으로 해야 합니다.  ACS (오클랜드 임상 연구소)에서 시작해서 아시아 태평양 지역 전역으로 확대되어 가는 제1b상 시험 시작을 승인을 받으려 할 때, 그 시점이 제1a상에서 얻어진 데이터를 규제당국과 충분히 공유한 후이기만 하면, 아무 문제가 없습니다.  처음에는 반대의견도 있었는데, 그런 반대의견은 오히려 의뢰사가 내는 것이었지요.  어떤 의뢰사들은 건강한 피험자를 대상으로 하는 시험과 환자대상 시험을 두 개의 임상시험으로 분리해 진행하는 방식을 원했습니다.  하지만, 이제는 우산(umbrella)형으로 계획된 하나의 임상시험으로 진행하는 것을 다들 점점 선호하는 것 같습니다. 제임스 (James)씨께서 방금 SAD (단회투여 용량증가)는 건강한 자원 피험자들에게 하고, MAD (반복투여 용량증가)는 환자들에게 하는 방식을 말씀하셨는데요.  제 생각에, 그 방식은 해당 시험약물의 전달특성과 일반적인 안전성에 대해서 우리가 이미 어느 정도 감을 잡고 있는 경우에는 – siRNA 같은 것은 그런 경우에 해당하겠지요 – 아주 효율적인 방식입니다. 

하지만, 시험의약품 중 많은 경우에는 건강한 피험자에서 얻어진 MAD (반복투여 용량증가) 데이터가 사실 꼭 필요할 때가 많을 겁니다. 최근의 예가 몇 개 있는데요, B형 간염 분야에서만 해도 그런 경우가 있었습니다. 저분자 의약품의 경우인데, 투여 후에 독성이 관찰되는 것이에요.  건강한 피험자를 대상으로 한 시험에서는 노출 (exposure) 수준이 아주 낮았습니다. 그런데, 환자에게 적용하자 독성이 보이기 시작하는 겁니다. 어떤 때 이렇게 되느냐 하면, 예를 들어MAD (반복투여 용량증가) 시험을 적절하게 하지 않은 경우, 그러니까MAD (반복투여 용량증가) 시험을 건강한 피험자에게서 하지 않았거나, 했더라도 7일 이상 하지 않은 경우에 이런 상황이 발생합니다.  이렇게 되면, 환자에게서 보이는 현상을 해석해야 하는데, 이게 질병 때문인지 – 특히 관찰되는 현상이 ALT (알라닌 아미노전이효소) 상승이라면 더욱 그렇지요 – 아니면 시험약이 간에 손상을 준 것인지를 구별할 수 없어 난감해집니다. 그렇기 때문에, 대부분의 시험의약품에 대해서는 환자에 대한 시험을 시작하기 전에, 건강한 피험자에게 MAD (반복투여 용량증가) 시험을 해야 할 필요가 있습니다. 물론, 다 그렇다고 말씀드리는 것은 아니고요.  제가 알기로는 – 이 부분에 대해서는 제가 만풍 (M.F.)씨께 조언을 구하겠습니다만 – 제1b상으로 넘어갈 때, 환자에 대한 투여 용량이 시험계획서를 제출해 승인 받을 당시의 시험계획서에 나오는 그 최대치에 비해 충분히 낮은 용량이기만 하면, 제1b상으로 넘어가는 시점에서 시험계획서를 크게 개정할 필요는 없습니다.  그러니까, 건강한 자원 피험자들에게서 얻어진 안전성 데이터, 약동학 (PK) 데이터, 그리고 해당되는 경우 약력학 (PD) 데이터를 제출하는 것 말고는, 시험계획서의 대규모 개정 (amendment)은 하지 않고 있습니다.  만풍 (M.F.)씨, 그 쪽에서는 주로 제1b상 단계부터 시작하시니까, 우리 ACS (오클랜드 임상 연구소)에서 나온 안전성 데이터와 약동학 (PK) 데이터를 제출하시는 경우가 많겠지요 [...]

배리 머피 (Barry Murphy): [...] 예, 실은 제가 막 하려고 한 질문이 바로 그겁니다.  우리는 ACS (오클랜드 임상 연구소)를 위해서 제출하면서, [...]에도 제출한다는 것을 알고 있는데요. 그리고 나서는, 얻어지는 데이터를 가지고 환자를 대상으로 하는 임상시험을 시작합니다. 제임스 (James)씨께서도 언급하셨지만, 이렇게 하기 때문에 진행이 매우 신속할 수 있는 것이지요.  윤 (Yuen) 교수님, 교수님 경험으로는 홍콩의 윤리위원회나 규제당국으로부터 이런 방식의 임상시험에 대한 질문을 받으셨거나 어려움을 겪으신 적이 있습니까?  이런 측면에 교수님께서도 직접 개입하시는지요?  ACS (오클랜드 임상 연구소)의 경우, 이러한 구조의 임상시험에 관한 최적의 접근법과 임상개발을 가속화할 방책을 조금씩 터득해 가는 것 같은데, 그 쪽 경우도 같습니까? 

윤 (Yuen) 교수: 실은 다 같이 협력이 되고 있습니다.  ACS (오클랜드 임상 연구소) 쪽에서는 건강한 자원 피험자를 대상으로 하는 부분을 항상 아주 잘 해 주시고요, 우리 쪽에서는 환자 모집을 신속하게 진행하려고 노력합니다.  IRB (기관심의위원회) 즉, 윤리위원회 관련 절차에 대해 말씀드리자면, 윤리위원회가 우산(umbrella)형 임상시험 계획서를 사실은 아주 좋아합니다. 우리가 시험계획서를 제출할 때, 그러니까 SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가)를 포함한 시험계획서 전체를 제출할 때 보면 이를 알 수가 있습니다.  물론 SAD (단회투여 용량증가)는 보통은 홍콩에서는 안 하지요. 그 부분은 주로 호주에서, 아 제가 잘못 말했군요, 그 부분은 ACS (오클랜드 임상 연구소)에서 주로 하지요. 어쨌거나, 이런 시험계획서를 제출하면, 제출 받은 쪽에서 묻습니다, 지금까지 얻어진 결과는 어떠하며 이제부터의 계획은 무엇이냐고요. 이때, SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가)가 우산(umbrella)형 구조 속에 하나로 통합돼 있으면, 사실은 더 안심을 하고 승인을 합니다.  따라서, 우산형 시험계획서가 불이익을 초래하기 보다는 오히려 장점으로 작용합니다. 

[...]

배리 머피 (Barry Murphy): 우산형 임상시험이 저희 의뢰사들에게는 엄청나게 효율적인 방법이었습니다.  이점은 제임스 (James)씨도 언급하셨지요.  그런데, 우산형으로 된 임상시험을 제일 많이 하는 분야는 B형 간염인 것 같은데, 여기에 무슨 이유가 있나요?  아니면, 이런 우산형 임상시험을 어느 질병에나 똑같이 잘 적용할 수 있지만, 그냥 우연히 B형 간염 분야에서 특히 많이 하게 된 건가요?  우산형으로 된 임상시험을 다른 질병 연구에서도 보신 적이 있는지, 혹은 다른 질병 연구로 확장될 수 없는 무슨 이유가 있는지 알고 싶군요.  게인 (Gane) 교수님, 윤 (Yuen) 교수님, 두 분 의견을 듣고 싶은데요, 제임스 (James)씨도 경험하신 내용을 들려주시면 좋겠고요.  여러분들 의견이 궁금합니다. 

게인 (Gane) 교수: 여러가지 다른 질환에 대해서 우리 연구소에서 우산형 임상시험을 해 왔습니다.  물론 그런 임상시험에 대해서는 제가 책임자가 아니지요.  우리 연구소에 호흡기 내과 전문의들과 혈액내과 전문의들이 계시는데요, 이분들이 참여했던 보체 (complement) 억제제 임상시험이 이런 방식으로 수행됐었는데, 그건 호흡기 질환을 위한 저분자 약물이었고요. 그 외에, 다른 질환에 대해서도 얘기 들은 적이 있습니다. 환자를 대상으로 하는 단계로 바로 진입하는 분야를 들자면, 말할 것도 없이 종양학이 되겠지요. 대부분의 종양학 임상시험에서 SAD (단회투여 용량증가)와 MAD (반복투여 용량증가)는 환자를 대상으로 수행한다고 보면 될 것 같은데요. 전부 다는 아닐지 몰라도, 절대 다수의 경우는 확실히 그럴 겁니다. 다른 여러 질환에 대해서도 우리가 우산형 임상시험의 가능성을 고려해 보았거나, 실제로 수행했습니다. 

윤 (Yuen) 교수: 제 생각에, 한가지 [...] 고려할 사실은 여기 홍콩에는 간염 환자가 굉장히 많다는 점이지요.  그렇기 때문에, 우산형 임상시험 구조가 갖추어지기만 하면, 건강한 피험자로 하는 시험이 끝나자 마자 환자 모집이 신속하게 진행될 수 있습니다 [...]

제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사: 배리 (Barry)씨, 다른 질환에 대해서 우리가 우산형으로 한 경우를 말해보자면, 우리가 했던 이상지질혈증 (dyslipidemia) 임상시험인데요, 아니 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia) 임상시험이라고 부르는 편이 낫겠네요, 건강한 자원 피험자들과 트라이글리세라이드 (triglycerides) 혈중농도가 높은 환자들을 대상으로 하는 것이었습니다.  이때 우리는, 우산형HBV (B형 간염 바이러스) 임상시험 구조를 똑같이 따라하는 방식으로 호주와 뉴질랜드에서 진행했었는데 – 실은 아직도 진행 중입니다 – 아주 성공적이었습니다. 환자를 찾는 것이 그렇게 힘들지는 않은 임상시험의 또 하나의 예가 되겠습니다.  건강한 피험자 등록은 물론이고, 희귀한 병이 아니니까, 환자 등록에도 문제가 없었습니다.  다시 말하면, 우산형 방식을 이 질환에 적용했을 때도 결과가 좋았습니다.

배리 머피 (Barry Murphy): 감사합니다.  조지 (George) 교수님께서 차분하게 기다리고 계시는데요.  자, 이제 교수님께도 한 두 가지 질문을 드릴 차례입니다.  아까 발표하실 때, 임상이행 연구에 주안을 둔다고 하셨지요.  제가 알기로도 개인맞춤의료 (personalized medicine)라든가, 면역 현상에 있어 숙주 (host) 유전자의 영향 쪽으로 연구를 많이 하신 분이신데, 지금 하시는 일에 대해 조금 더 말씀해 주시겠습니까?  그리고, 간학 분야에서 개인맞춤의료의 미래는 어떻게 전망하십니까?  

제이콥 조지 (Jacob George) 교수: 예, 간학 연구자의 입장에서, 질문하신 것에 대해 한번 대답해 보겠습니다.  간질환의 경우 형태학적으로는, 질병이 무엇이냐와는 무관하게 [...] 표현형 (phenotype)이 세 가지 정도 밖에 없습니다. 지방이 쌓이는 것, 염증, 섬유증 (fibrosis), 이 세 가지입니다.  병리 검사에서는 이런 현상이 있는지를 살펴보게 되지요. 그런데, 이 현상에 영향을 미치는, 숨은 요인이 굉장히 많습니다.  예를 들어 C형 간염을 보면 – B형 간염의 경우도 같지만 – 병의 원인은 한 가지입니다, 바이러스이니까요.  그렇지만 숙주 (host)의 유전학적 배경에 따라 상황이 달라집니다.  두 사람이 같은 C형 간염에 걸렸더라도, 한 사람에게서는 생명을 위협하지 않는 미약한 만성 질환으로 나타나고, 다른 한 사람에게서는 병이 급격히 악화됩니다.  B형 간염의 경우도 그렇습니다.  NAFLD (비알코올성 지방간)가 있는 사람의 경우에는 병이 상당히 급격히 진행하기도 하거든요.  그러니까, 사람에 따라 다른 식으로, 질병의 표현형 (phenotype)에 영향을 미치는 어떤 인자 (individual modifier)가 분명 있기는 있는 겁니다.  자 그러면, 우리가 시야를 넓혀서 이 현상을 한번 생각해 보면, 두 가지를 고려할 수 있습니다.  우선, 개인이 가진 유전형질의 차이가 이러한 차이를 나타내는데 관여할 수 있습니다.  다른 하나는, 우리 몸 밖의 환경이 주는 영향입니다.  이 환경이란 개념에는 식사와 운동습관까지 다 포함되지요.  특히 아시아 태평양 지역을 볼 때, 식생활의 변화가 엄청나게 빨리 일어났습니다. 세계 다른 지역에서는, 예를 들어 산업혁명을 거치는 동안 유럽에서 150년 내지 200년에 걸쳐 일어났던 식생활 변화가 아시아에서는 불과 20-30년만에 일어났습니다.  사람들이 많이 먹는 것이, 칼로리는 많지만 섬유질이 적은 질 나쁜 음식이고, 운동량 역시 가끔 하는 운동이건 정기적으로 하는 운동이건 아주 부족합니다.  이러한 환경들이 아까 말씀드린, 개개인의 차이를 나타내는 인자일 수 있습니다.  거기에다가, 우리 몸 안에 존재하는 내부적 환경도 또 고려해야지요.  이 모든 것이 질병의 표현형 (phenotype)에 영향을 줄 수 있습니다. 그런데, 과거에는 하지 못 했으나 이제는 할 수 있는 것이 한 가지가 있습니다.  대규모 지노믹스 (genomics), 바이오인포마틱스, 전산생물학적 기법, 이런 것들을 동원해 알려져 있는 모든 정보를 통합하여, 개개인이 약이나 질병에 다르게 반응하는 이유를 밝혀보려는 시도가 이제 가능합니다.  제가 주로 하는 연구는 개인간 유전형질의 차이가 어떻게 간질환 표현형 (phenotype)에 영향을 주는지, 그리고 염증과 섬유증 (fibrosis)에 영향을 주는지를 알아 보는 것입니다.  간의 염증과 섬유증 (fibrosis)에 영향을 미치는 유전자가 최소한 5-6개 있다는 것을 우리 팀이 밝혀내기도 했지요. [...]

그런데 간질환의 경우, 전체적으로 볼 때, 지금까지 영향을 미친다고 알려진 모든 유전형질의 차이를 다 합쳐도, 유전적 요인의 20% 정도를 설명하는데 그칩니다.  유전적 요인의 나머지 80%는 각각의 효과는 미미한 여러 유전형질들의 차이에 의한 것이지요.  저는 향후 10년 혹은 15년간의 학계의 전략을 이렇게 전망합니다.  즉, 지금껏 알려진 유전자와 앞으로 밝혀내게 될 유전자들에 관한 정보를 모두 모아, 등급을 매기는 알고리즘을 만드는 겁니다.  우리 분야에서는 이런 것을 가리켜 ‘다유전자 위험성 점수’ (polygenic risk score)라고 하는데요, 이러한 점수는 ‘대사 부전과 연관된 지방간’ (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)에 있어서는 특히 도움이 될 겁니다.  그 이유는, 앞서 말씀드린 대로, 위약 (placebo)에 비해 약의 효과가 10% 내지 15% 정도로, 그다지 크지 않기 때문이지요. 

그렇기 때문에, 예를 들어 ‘다유전자 위험성 점수’ (polygenic risk score)를 사용하여 유사한 질병 특성을 가진 환자들만 모아 별도의 그룹들을 형성하여 임상시험을 해 나가다 보면, B라는 약의 효과는 그리 크지 않지만, A라는 약에 대해서는 위약 (placebo)에 비해 40%의 효과를 나타내는, 그런 그룹을 찾을지도 모릅니다.  제가 몸담은 연구분야는 이런 방향으로 가고 있다고 봅니다.  저는 ‘다유전자 위험성 점수’ (polygenic risk score)를 이용한 이런 식의 환자반응의 세부분류가, 앞으로 5년 또는 10년 이내에 얼마든지 가능하리라고 봅니다.  이미 심장학 분야에서는 이렇게 되고 있습니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): B형 간염이라고 하면, 사람들이 누구나 아시아 태평양 지역을 저절로 머리에 떠올리는 병이라고 보는데요.  반면에, 여기 호주의 많은 바이오텍 회사들이 미국에 가서 임상시험을 하는 경우도 많이 있습니다.  환자 수를 생각하면 당연히 여기에서 할 텐데 말입니다.  NAFLD (비알코올성 지방간)와 NASH (비알코올성 지방간염)의 경우는 어떤지 조금 얘기를 해 볼까요? 그러니까 이 두 질병의 역학 (epidemiology) 측면에서, 아시아 태평양 지역 전체의 상황은, 또는 호주의 상황은 어떤가요?  그리고, 상황이 바뀌고 있는지도 궁금하군요.  지난 몇 년간, 예를 들어 지난 5년간, 변화가 있었습니까?  그리고 앞으로 5년 또는 10년이 지나면 달라질 것으로 보십니까?

그리고, 그런 변화가 환자 모집이나 등록 가능한 환자의 수 등에 어떤 영향을 미치게 될까요?

제이콥 조지 (Jacob George) 교수:   제가 말씀드릴 수 있는 것은 우선, 아시아 태평양 지역은 지금 식생활의 전환을 경험하고 있는데, 이 전환에 걸린 시간이 아메리카나 유럽 대륙의 경우에 비해 5분의 1 밖에 되지 않았다는 점입니다.  상황이 이렇다 보니, 말씀하신 두 질환의 발병률과 유병률이 급격히 증가하고 있습니다.  인도는 전세계 나라들 중 ‘제2형 당뇨병의 안방’이라고 불리는 곳입니다.  비만증도 많고요.   중국에도, 어쩌면 중국 정부의 ‘한 아이’ 정책 때문인지, 비만증과 제2형 당뇨병이 엄청나게 많은데, 중국이라는 나라는 아시아 태평양 지역의 아주 큰 부분이지요.  중국이 아닌 이 지역 모든 나라에서도, 식생활의 변화 때문에 지방간의 발병률이 급격히 높아지고 있습니다.  또 한가지 말씀드릴 것은, 경제상황이 좋아지면서 음주가 아시아에서 큰 문제로 부각되고 있다는 것입니다.  술과 대사부전은 서로 시너지를 보이며 간질환에 영향을 미칩니다.  

제 생각에는, “우리가 진정으로 현실 세계에 존재하는 환자들을 치료하고자 하는가?”라는 질문을 던질 때가 됐다고 봅니다.  대사부전과 연관된 (비알코올성) 지방간을 연구하는 데 있어서, 우리가 진정 현실 세계의 환자들을 치료하고자 한다면 – 물론 하루에 술을 15잔, 20잔씩 매일 마시는 사람들은 배제하는 건 맞지만 – 현재 배제의 기준이 되는 음주량 보다는 술을 더 마시는 환자들이 아주 많기 때문에, 이 사람들을 위해 우리가 해야 할 일이 있다고 봅니다.  아, 그리고 우산형 임상시험이 이런 경우 아주 유용할 것 같습니다.  왜냐하면, 교과서적인 대사부전과 연관된 (비알코올성) 지방간 환자 그룹과, 대사부전에 추가적으로 약간의 술이 개입하는 환자 그룹을 따로 설정하게 되니까요.  

저는, 이 두 그룹이 약에 대해 다른 반응을 보일 거라고 봅니다.  인구 60%의 사람들이 상당한 양의 술을 마시고 있기 때문에, 이 사람들을 임상시험에 포함시킬 필요가 있습니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 예, 아주 경쟁이 치열한 분야입니다.  아시아 태평양 지역의 발병률이 증가하고 있고, 경쟁이 심하니까, 이제 점점 더 많은 바이오텍 회사들이 이 지역을 찾아와 웨스트미드 (Westmead) 병원 같은 시험기관에게서 환자모집 지원을 받을 것 같군요.

제이콥 조지 (Jacob George) 교수: 예. 

배리 머피 (Barry Murphy): 자, 질문이 들어와 있습니다.  시간이 많이 남지는 않았는데요.  게인 (Gane) 교수님, 이 질문은 얼마전 교수님께서 저희 회사 대표이신 존 (John)씨와 담소를 나누실 때 하셨던 말씀과 연관 있어서, 저도 궁금한 부분입니다.  게인 (Gane) 교수님과 윤 (Yuen) 교수님, 두 분께 드리는 질문인데요, 질문이 조금 광범위하긴 합니다.  B형 간염 분야는 참으로 활발한 분야이고, 그간 많은 발전이 있었지요.  잘 알려져 있듯이, 알엔에이 아이 임상시험도 참 많이 했고요, 이제는 면역조절요법 [..] 등의 임상시험도 하고 있습니다.  그리고 다들 이러한 치료제들을 최적의 방식으로 병합해 보려 하고 있지요.   교수님들께서 보시기에, 향후 어떤 방향으로 흘러갈 것 같습니까?  그리고, 완치에 준하는 치유 (functional cure)를 성취하는 데에, 가장 희망적인 방향은 어느 쪽입니까?  그리고 그 쪽으로 나아가는 데 가장 큰 장애물을 무엇일까요?  끝마치기 전에 두 분께 이렇게 거창한 질문을 한 번 드려 봅니다.

게인 (Gane) 교수: 실은 이 질문을 많이 받는데, 받을수록 생각을 더 해보게 됩니다.  제 생각에는, 앞으로 5년 내지 10년 후에는, 완치에 준하는 치유 (functional cure)를 [..]이 유지되는 상태로 정의할 것 같습니다.  결국 복수의 약물을 병합해야만 가능할 텐데요, 그 근간을 이루는 것은 [...] siRNA 같은 단백질합성 억제제가 될 것입니다. 현재 진행 중인 제2상 시험이 있는데요, 그것은 siRNA를 골격으로 해서 다른 약들을 병행하면 어떠할지를 평가하기 위한 것인데, 정말 큰 기대를 걸어 볼 만한 시도입니다 [...]

미래 얘기를 하셨는데, 실은 그 미래라는 것이 지금 아주 빨리 다가오고 있습니다. 제 생각에는 유전자 편집이 보다 널리 쓰일 것 같습니다. 유전자 편집에 대해서는 오늘 예기가 안 나왔지만, 저는 개인적으로, 유전자 편집이 완전한 치유를 달성할 가능성이 가장 큰 방법이라고 보는데요, 꼭 유전되는 질환뿐만이 아니라 감염성 질환에 대해서도 같은 생각입니다. 하지만 이런 것이 이루어지려면 5년 가지고는 안 되겠지요.  아닙니다, 혹시 누가 압니까 그 이전에 가능할지.  하지만, 적어도 감염성 질환에서 치료법으로 확립되려면 5년은 더 걸리겠지요.  하지만, 저는 지금부터 5년 이내에, siRNA와 같은 유전자 발현억제 기술과 다른 약물을 병합하는 방식으로, 환자들 중 일부에게서 완치에 준하는 치유 (functional cure)를 이룰 수 있다고 봅니다.  다른 분들은 어떻게 생각하시는지 궁금하군요. 

윤 (Yuen) 교수: 교수님이 말씀하신 접근법에 대해 저도 같은 생각입니다.  제가 한 가지 첨언하자면, 이제는 (바이러스 외피표면) 항원에 대한 아주 좋은 발현억제제가 나와 있습니다.  방금 언급하신 siRNA 가 그 중 한 예인데, 부작용이 없으면서도, 참으로 유용하고, 강력합니다.  제 생각에도, 완치에 준하는 치유 (functional cure)가 앞으로 일부 환자들에게는 가능하다고 봅니다.  약물의 조합을 사용하여, 예를 들어 30%나 40%의 환자들에게서는 이것이 가능할 것이라고 전망합니다.  그리고, 환자 개개인의 차이에 더욱 세밀히 차별화된 접근법을 사용하면, 향후 임상개발이 보다 발전할 수 있다고 봅니다.  제가 이 말을 하는 이유는, 예를 들어, (바이러스) 외피표면 항원의 양의 차이에 근거하여 별도로 분류할 수 있는 거대한 몇 개의 환자 부류가 존재하기 때문입니다.

어떤 부류의 환자들은 뉴클레오사이드와 siRNA의 조합만으로 완치에 준하는 치유가 될 수 있을 것이고, 다른 부류의 환자들은 뉴클레오사이드와 siRNA의 조합 외에 추가적으로 면역조절제와 같은 [...]

게인 (Gane) 교수: 제 생각에는, 우리가 C형 간염 연구에서 배울 점이 많다고 봅니다.  돌이켜 보면, B형 간염에 비하면, C형 간염은 쉽게 해결된 문제이긴 합니다만.  그래도 한가지, C형 간염 임상시험을 할 때 플랫폼 탐색시험 (platform studies)를 했었는데, 이 방식은 제2상 시험을 할 때 여러 코호트 (cohort)를 대상으로 하여, 여러가지 다른 조합의 개발단계 약물을 시험하는 것입니다.  저는 이제부터는 B형 간염 분야에서도 이 방식이 많이 쓰이게 되리라고 봅니다. 그러니까, 2-3개의 약물의 다양한 조합을 제2상 플랫폼 탐색시험 (platform studies)을 통해 시험하되, 그전 C형 간염 신약개발에서 했던 것처럼 코호트 (cohort)를 소규모로 구성하는 방식입니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 좋은 의견 잘 들었습니다.  완치에 준하는 치유, 바로 그것을 성취하기 위해 여러분의 지원을 받으며 협업 중인 많은 의뢰사 관계자 분들이 지금 전화로 연결돼 있을 텐데요.  거의 끝내야 할 시간에 가까워지는데, 끝마치기 전에 마지막 질문 하나만 제임스 (James)씨께 드리겠습니다.  지금 전화로 듣고 계시는 미국 바이오텍 관계자들이나 유럽의 바이오텍 관계자들에게, 아시아 태평양 지역에서 임상시험을 하는 것에 대해 한 두 가지 해 주실 조언이 있다면, 어떤 것이 있을까요? 

제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사: 예, 제 생각에는... 저는 해당 지역의 전문가들과 같이 협업하는 것이 중요하다는 말씀을 드리고 싶습니다.   전문가란, 이 지역의 각 나라에서 발이 넓다고 스스로 확신하는 분들이고, 아울러 CTA (임상시험 승인신청) 절차에 대해 정말 속속들이 잘 알고 있어서, 각 나라의 규제절차 특징은 어떤지, 또 그 나라 여러 윤리위원회들이 기대하는 표준은 어떤 것인지 등을 알고 있는 분들입니다.  실은 윤리위원회의 기준 같은 것들이 다들 조금씩 다르니까요.  우리 회사는 워낙 여러 곳에서 임상시험을 많이 하다 보니까, 어떻게 돌아가는 건지, 어떤 것이 윤리위원회의 귀를 솔깃하게 하는지, 어떤 것에 대해서 질문이 나오게 되는지 등을 이제 어느정도 안다고 할 수 있습니다.  그리고, 이 지역에서 임상시험을 한 번도 해 본 적이 없는 회사라면, 이 지역에서 처음 시작할 때 도움을 받아가며 하는 것이 좋습니다.  방금 말씀드린 여러 기관들과의 조율에 관해 시험기관에도 조언을 구하고, CRO (임상시험수탁기관)에도 조언을 구하는 것이 좋습니다.  이런 조언들이 길잡이가 되어 줄 겁니다. 

배리 머피 (Barry Murphy): 고마워요 제임스 (James)씨.  다들 아시겠지만, 저희 회사는 언제든지 여러분을 도울 준비가 되어 있습니다.  ACS (Auckland Clinical Studies; 오클랜드 임상 연구소)와, 웨스트미드 (Westmead) 병원, 그리고 퀸 매리 (Queen Mary) 병원의 팀들도 마찬가지고요.  여러분 모두께 감사드립니다. 아르살란 (Arsalan)씨, 시간이 다 됐으니까 이만 마이크를 넘기겠습니다. 

아르살란 아리프 (Arsalan Arif): 고마워요 배리 (Barry)씨.  그리고, 나와 주신 모든 분들께 감사드립니다. 또한, 저희 엔드포인츠 뉴스 (EndPoints News)에 이런 토론의 장을 마련해 주신 노보텍 분들께 감사드립니다.  저도 오늘 많이 배웠습니다.  오늘 이렇게 귀한 분들을 모시고, 아시아 태평양 지역에서의 간학 임상시험에 대한 다양한 주제를 놓고, 정말 중요한 내용을 많이 다룰 수 있었습니다.  오늘 웨비나에 함께해 주신 시청자 여러분들, 정말 감사합니다. 그리고 나와 주신 참석자 분들께는 전문가의 경험을 공유해 주신 데 대해 다시 한번 감사를 드립니다.  오늘 정말 아주 전문적인 내용을 심도 있게 다룰 수 있었습니다.  제이콥 조지 (Jacob George) 교수, 만풍 윤 (Man-Fung Yuen) 교수, 제임스 해밀턴 (James Hamilton) 박사, 에드 게인 (Ed Gane) 교수를 모시고 진행한 토론이었습니다. 저는 엔드포인츠 뉴스 (EndPoints News)의 아르살란 아리프 (Arsalan Arif)입니다.  여러분 모두 남은 하루를 즐겁게 보내시기 바랍니다. 

 

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