概要
讨论嘉宾
Josh Knowles：大家，早上好！来自不同时区的朋友们，下午好！欢迎大家参加今天的网络研讨会。我是来自商业评论网络研讨会的Josh，很高兴担任此次会议的主持人。今天，我们很荣幸地邀请到了Novotech的专家，他们将和大家一起参加这场名为“推进罕见病临床试验”的网络研讨会。
今天的报告嘉宾是Novotech的项目经理Shahana Hoque-Ali女士，以及PPC佳生集团的副医学总监Yuanxi Xu先生。在正式开始讨论之前，我想先感谢大家来到我们的网络研讨会平台ON24。大家会注意到，此次网络研讨会基于网页浏览器进行。如果大家因故断开连接，请直接点击我们所发电子邮件中提供的链接，重新加入会议。大家想要提问时，可以通过网页上的提问工具发送问题。屏幕右上角有一个文本框，大家可以输入问题，然后点击“提交”按钮。我们将在今天的会议结束之前，利用一些时间来解答大家可能提出的任何问题或想法。大家如果需要任何帮助，请使用我们的“帮助”工具。你们可以移动、调整和最大化屏幕上的任何窗口，以便更好地看清幻灯片视图。现在，让我们一起欢迎今天的专家。
Dr. Yuanxi Xu：谢谢，Josh。非常荣幸能在此发表题为“亚太地区，特别是东南亚地区罕见病研究概述”的报告。首先，我将简单介绍亚洲临床试验的现状。众所周知，亚洲人口占全球人口的60%以上，其中超过16亿人生活在城市中心，将成为可接触人群。其次，与美国、新加坡和澳大利亚相比，亚洲国家（特别是中国和印度）的临床试验密度相当低，这表明亚洲国家在扩大研究中心方面拥有巨大潜力。第三，亚洲国家（尤其是中国、日本和韩国）中有非常多的关键意见领袖（KOL）和专家。
亚洲临床医学专家发表的论文数量仅占全球已发表论文总量的20%-30%。因此，亚洲国家如果能够合理利用这些资源，就能成功晋升为前景广阔的罕见病试验地。尽管亚洲国家在管理罕见病方面已取得重大进展，但仍存在一些大量发展机会的关键区域。
罕见病虽然比较罕见，但罕见病的患者总数已达4亿人，占全球人口总数的6%-8%。这是因为罕见病的种类繁多，高达7000多种。罕见病发患者当中，有4500万以上来自亚洲。大约9%的亚洲地区存在罕见病患者。如前所述，为了弥补孤儿药II期研发和III期研发之间的差异，亚洲国家目前正在实施或修订其全民医疗保障计划。例如，亚太经济合作组织（APEC）于2018年推出了一项行动计划，加快建立旨在加快罕见病新药上市审批流程的法律框架，逐渐弥补罕见病系统性诊断和试验面临的资源不足问题。
据我们所知，由于患者库有限，临床试验的一个重要环节就是患者招募，尤其是罕见病患者的招募。从图中可以看出，在罕见病研究中，亚太地区各项研究入选受试者人数的中位数是48例，而世界其他国家/地区的则是33例。亚太地区各个研究中心每月招募的受试者人数中位数是1.1例，而世界其他地区的则是0.4例，前者几乎是后者的3倍。此处，我重点介绍一下考虑亚洲国家和最佳实践国家的评估标准。
实际上，此评估标准包括六个重要因素：完整的医疗体系、强大的管理能力、患者建议和罕见病意识、患者管理方面的临床专业知识、充足资金和新生儿罕见病筛查。以上每个项目均可帮助亚洲国家治疗罕见病，并研发孤儿药。
例如，在阵发性夜间血红蛋白尿（PHP）研究中，中国有几家大医院拥有完整的PNH患者库，可以依据不同情况（如治疗……）或特定治疗方式（如每月三次输血）筛选患者。这些医院的主要研究者都是中国国内知名的血液学专家，拥有丰富的PNH诊断和治疗经验。所以，如果在这些研究中心开展试验，则每个研究中心每个月的受试者入选率将达到大约1例或更多。
中国是全球人口最多的国家，有1700多万罕见病患者，具有吸引美国和西方生物技术公司在此开展试验的巨大潜力。相应地，中国政府推出了优惠政策以激励孤儿药产业，并降低孤儿药的研发成本。2020年，中国财政部公布了第二批适用增值税政策的抗癌药品和罕见病药品。此外，中国还为专门处理罕见病的组织，如中华医学会、上海市医学会、山东省医学会和类似组织，提供保障措施。中国网络已唤起公众对罕见病的认识，许多患者权益保障团体和患者家属都致力于提供相关信息和患者个人疾病情况，帮助患者获得治疗并参与更多的临床试验。
Shahana Hoque-Ali：感谢Dr. Yuanxi的报告。大家好，我是Shahana Hoque-Ali，接下来由我和大家聊一聊。我将先介绍需要调查的几大可行性问题。世界各地的研究中心在开展临床试验时，面临的主要挑战是寻找患者进行试验。对于罕见病临床试验，难度将更高。由于罕见病患者的人数较少，对于许多研究者而言，寻找、筛查和招募患者的难度极大。进行临床试验可行性研究对罕见病试验至关重要，原因如下所示。第一，疾病恶化。人们并不一定始终完全了解罕见病的发病机制和……疾病恶化，包括疾病的变异性。确定适合某试验的亚群，以及对患者和护理人员最重要的症状缓解措施，将真正有助于研究发展。
第二，医疗费用的报销。在药品到达患者手中之前，医疗费用报销政策可能会对患者造成巨大障碍。由于地理位置和不同国家的医疗预算等因素，不同地区的报销制度和定价制度之间仍存在差异。因此，由于许多孤儿药的价格昂贵，加之试验临床证据往往有限，患者获得治疗的机会往往不可预测并受限制，而生产商的报销策略通常既分散且复杂。
与医疗费用报销方案类似，不同地区针对特定罕见病的现行治疗标准和治疗方案也会因地而异。所以，在考虑哪个国家最适合设立研究中心时，需要考虑此因素。
第三，人群异质性。事实上，60%的罕见病呈现出明显的异质性，这使得患者诊断变得非常困难。这无疑是罕见病从诊断到出现症状平均需要六年时间的主要原因。我们需要重新思考从电子病例和有关药物反应和药物的信息中，获取患者数据……我们还需要更好地了解有助于改善患者疾病数据的因素。
患者和护理人员的看法不能低估。我们应该理解，部分开展研究性治疗试验的研究中心在招募患者时，会担心患者停止当前治疗的影响，以及患者到达研究中心的可行性，而这取决于研究中心的位置，并进行定期的研究访视。患者可能希望研究中心告诉他们，当他们停止当前治疗时，如何缓解因此导致的后果，并希望研究中心能对其参与的所有检测和程序作出保障。目前，人们仍在研究不同的方案，为离研究中心较远的患者提供便利，使其能够入组。
为了支持罕见病项目快速发展，我们需要考虑下列关键属性：首先，与当地和区域的专家合作至关重要，他们不仅能识别正确的患者子集、了解相关疾病，还能利用其对当地现行治疗标准的了解。
其次，研究者、关键意见领袖和研究中心直接建立长期关系，有助于各方公开对话。在罕见病研究的漫长且困难重重的招募过程中，这尤其重要。此外，各方一起制定风险管理计划也更有益。第三，拥有经验丰富的区域医学监查员，更有可能与研究中心和研究者建立联系，尽最大努力为其提供支持。
一旦研究中心……面临的挑战完全不同……以建立并实施有效的管理制度和技术，并对试验需求作出反应。所有的临床试验都需要相同的协调过程和制度，务必要尽一切努力实施强有力的治理结构和风险管理计划，确保试验有效开展……和管理。
罕见病临床试验面临的主要挑战包括患者招募和保留。约30%的III期研究因患者入组困难而失败。因此，“患者参与度”这一话题的热度越来越高。将重心从科学试验台的发现转向患者床侧，是让患者了解并参与治疗的关键。
例如，某个罕见代谢病I期研究中，一位申办方希望加速此孤儿适应症的药物临床开发，研究开始后，Novotech花费了14个月的时间完成末例患者招募，其中启动工作耗时6个月，招募工作耗时8个月，招募率为106%。再例如，某个罕见免疫病项目中，一家美国生物技术公司正在进行两项关于罕见血液病治疗的II期研究。Novotech于2018年承包了此项研究，在澳大利亚、新西兰、中国香港和韩国等国家/地区开展了相关研究，并于2020年带着该疾病的III期研究返回。Novotech为什么要在亚太地区开展研究？这是因为亚太地区的国家得益于其数量庞大、未接受过相关治疗的患者库，正在迅速成为临床研究强国，使我们能够更快完成招募，获取更高的试验参与度。此外，由于相关药物竞品无法报销，也促成了招募速度的加快。亚太地区还有大量的研究中心，因此，仅本项研究中，就有30家研究中心为治疗血液病患者而启动。
亚太地区也有知识渊博的医生和关键意见领袖，能吸引研究中心在此开展临床试验，并促进试验快速进行。与此同时，亚洲许多国家大幅降低医疗费用，吸引患者参与临床试验，获取创新疗法。另外，目前，FDA、CMA和其他监管机构提交的文件通常包含亚洲国家的临床试验数据，这使得亚洲国家更具吸引力。感谢诸位的聆听，接下来将由Josh负责问答环节。
Josh Knowles：非常感谢。友情提醒一下，诸位可以通过“问题”挂件发送问题。屏幕右上角有一个文本框，大家可以输入问题，然后点击“提交”按钮。我们现在已经收到了一些问题，需要Dr. Yuanxi进行回答。第一个问题是：您是否认为了解罕见病自然史或人口统计学对研究的规划和执行至关重要？如果是，可以解释原因吗？
Dr. Yuanxi Xu：这个问题问得好。我个人认为这个问题的答案无疑是肯定的。罕见病的实际含义为：极少数人群或特定高加索人种或非洲人种患有的特殊隐性疾病。自然史研究是一项跟踪个人疾病过程的观察性研究，旨在更好地了解发病过程和治疗方法，并确定与发病和疾病结果相关的人口统计学变量、遗传变量或环境变量。
与人口统计学研究一样，也需要进行自然史研究，因为部分罕见病具有明显的区域分布特征。例如，苯丙酮尿症（PKU）是一种导致氨基酸代谢减少的先天性缺陷，可导致智力障碍、癫痫、行为障碍和精神障碍。土耳其是患病率最高的国家，每2600名新生儿中就有1例苯丙酮尿症，而英国和日本的患病率极低，每100,000名新生儿中有不到1例苯丙酮尿症。自然史和人口统计学可以帮助研究者了解疾病的各个阶段、发病概率和风险、正在进行的治疗的效果，以及罕见病的症状和影响的变化。
总而言之，在开展罕见病研究之前，我们有必要确定患者人群、开展临床结果评估、开发生物标志物，以及设计基于自然史和人口统计学调查的外部对照研究。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。下一个问题是：就研究设计而言，如果研究设计是开放性试验或交叉试验，与随机安慰剂对照试验相比较，那么患者是否更愿意参加此类罕见病试验？如果是，可以解释原因吗？
Dr. Yuanxi Xu：由于罕见病试验的数量有限，我只能发表一些个人见解。从技术上讲，这两种设计之间应该没有明显的区别，我是说开放性试验与安慰剂对照试验。与大多数情况下一样，……允许患者使用...疗法治疗罕见病，而安慰剂组实际上就是基于此类常规治疗。然而，由于罕见病的特殊性，大多数患者需要长期忍受疼痛或长期使用常规药物失败，所以不少患者可能强烈希望在试验中使用新药，这可能是他们内心深处的想法。因此，我认为罕见病患者可能对类似单组开放性试验的试验更感兴趣，因为他们可以知道所使用的药物种类，并可能觉得自己的疾病有望治愈。我想说的就这些。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。下一个问题：制定医学监测计划时需要考虑哪些方面？
Dr. Yuanxi Xu：医学监测计划或MMP，首先应包括方案执行的固有风险评估。特别罕见的疾病的患者可能更容易受到伤害，严重不良事件甚至死亡风险也较高。因此，笼统地讲，务必更仔细地评估合格标准，确定对于试验完整性和受试者保护至关重要的因素。MMP的其他组成部分应包括：围绕安全和疗效终点的时机和收集的、协议特定的、基于风险的监测考虑因素。对罕见病特殊生物标志物的关注、额外访视和延长随访在MMP中均有相关规定。此处展示了一个相对具体的MMP：积极主动的规划……以缓解风险，对研究中心和CRA进行培训，重点关注大家最关注的领域，提高适当依从性和……数据质量。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。还有一个问题：远程监测罕见病试验项目的患者这一做法是否普遍？
Dr. Yuanxi Xu：好的，这个问题的答案也是基于我以前在医学监测方面的经验。远程监测经常用于基于手机管理发高血压等疾病或在对2型糖尿病患者或其他慢性病患者随访时，对患者进行连续血糖监测（CGM）。然而，随着新型药物的开发和罕见病药物的研发，人们更加重视对此类患者的监测。当前罕见病试验用于监测患者数据（如患者采样和关键实验室结果）的监测方式主要有三种：集中远程审查、实时远程审查和常规远程审查。每种方法都有其独特的优势，能够确保试验数据的质量和受试者保护。
此外，移动健康或移动医疗技术有可能在未来彻底改变临床研究的方式。可穿戴设备、远程传感器和移动设备应用程序等均有助于不断监测已批准和正在研究的化合物对患者的安全性和疗效。因此，我认为未来需要更多地了解并解释多种来源（包括……和大数据来源）的可用信息。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。再问一个问题：您能否介绍一下从过去罕见病临床研究中吸取的教训或面临的挑战，以及运用策略克服相关问题的方式。
Dr. Yuanxi Xu：好的。对于过去的经验教训和面临的挑战，我还是以PNH（即阵发性夜间血红蛋白尿）为例。当开始I期研究时，Novotech发现很难仅从一个国家就招募到所需数量的患者，而是需要从东南亚的多个国家进行招募，如马来西亚、新加坡和印度尼西亚。然而，2020年，由于新冠疫情，很难保证患者在长途出行过程中的安全，患者转院住宿变得相当艰难。
II期研究过程中，Novotech还遇到另一个难题：用于PNH的药物可能会引起条件致病菌和病毒感染，所有每例患者都必须接种疫苗。然而，由于跨国研究，不同国家的疫苗各不相同，有的疫苗尚未登记，甚至在大多数情况下不得为成年人接种，如B型流感嗜血杆菌。所以，我们应采取的策略或通用措施是：重复了解……疾病的历史，尤其是安全承诺和启动的基本要求——最好制定一个步骤清单，以预测并尽可能减少一些不可预见的延误，如交通……、……和国际试验，同时确定许多国家中，需要诸多利益相关者共同努力缓解的障碍，如新冠疫情下的隔离政策。
Josh Knowles：说得好，感谢回答。好像又有问题进来了。有观众问：罕见病试验的患者入组时间通常比非罕见病试验长，那么CRO如何管理这一时期？Novotech采取哪些策略保持研究中心工作人员对研究的参与度、积极性和热情？
Shahana Hoque-Ali：好的，Josh，感谢提问。确实，罕见病试验过程中，患者入组时间耗时更长，而Novotech保持研究中心工作人员的参与度和积极性的措施是：确保与其保持良好沟通。我们确保向其提供所掌握的关于其和患者的所有信息，真正使其了解最新的活动和进展。这可使其保持参与度，并参与到整个项目过程中。
Josh Knowles：好的，很精彩。非常感谢。您认为研究中心通常采用哪些策略保持患者的参与度、积极性和热情？
Shahana Hoque-Ali：同样，这是一个漫长的过程，但前来报名参加部分临床研究的患者往往已经参与到此类研究。他们想找到更好的治疗方法，因此有很大的动力。不过，通常情况下，与患者开诚布公同样重要。这意味着我们应感激患者牺牲时间确保试验按部就班地进行，确保在试验过程中，向患者提供其需要获悉的所有信息等。与保持研究中心工作人员的参与度一样，我们只是尽可能地与患者保持沟通，并为其提供便利。如我之前在报告中所说，如果患者实在难以抵达研究中心，那么我们应寻找替代方案，如电话访视或视频电话，使患者无需抵达研究中心接受试验，为其提供便利。
Josh Knowles：好的。说得好，非常感谢。我们这里还有一个问题：如果需要让患者从大城市外的偏远地区抵达研究中心，Novotech是否有交通补贴举措？这是否需要与供应商合作？如果是，供应商提供哪些服务？
Shahana Hoque-Ali：我想这个问题在之前的会议上已经讨论过了，不过我再重申一遍，我们确实有相关举措。约70%潜在受试者的住处距离研究中心两个小时以上车程，这只是个大概数据，不过，我想，如今受新冠疫情的影响，我们了解到除了让患者抵达研究中心外，还可以采用替代方案进行患者访视。而且我们现在比以前更有创新精神。
为此，我们提供了下列可选项：第一，电话健康方案，研究护士治疗……第二，研究医生通过视频或电话进行虚拟访视。第三，实际上也是当前非常流行的做法——可穿戴设备中的数字技术，此技术可以远程上传患者数据。以上方案不仅可以解决患者出行麻烦的问题，还能随时提供更真实的数据选择，而不仅仅是对患者适合研究中心访视作出横向评估。这些都是非常有趣且激动人心的领域。而且我认为已经有相当多的供应商正涉足数字技术和可穿戴设备领域。与此同时，我们需要考虑相关协议的限制条款，以及允许使用上述替代方案的情景。但无论如何，当前肯定有可用的替代方案。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。接下来的问题是：Novotech是否有相关的罕见病研究网站或患者权益保障团体？如果有，Novotech如何利用与此类团体的关系来支持罕见病研究？
Shahana Hoque-Ali：在罕见病患者人群方面，与患者权益保障团体或患者团体建立联系非常重要，他们都是非常重要的资源，有助于我们识别及寻找患者。为了支持这些患者利益保障团体，获取稀有的罕见病信息（罕见病领域的信息往往稀有），我们确实与不同的患者利益保障团体建立了联系。
Josh Knowles：说得好，非常感谢。有一位观众问：罕见病试验中，申办方是否需要考虑额外的费用？
Shahana Hoque-Ali：这个问题很难回答，因为不同研究的成本各不相同，除了知道罕见病试验是一个漫长的……过程外，这些研究可能耗时很长，我实在想不起来任何具体的成本和额外的成本。但试验过程也不会招募太多的患者，因此每例患者的成本也较低。所以，这个问题很难回答。
Josh Knowles：没关系。非常感谢。今天的研讨会就到此为止。如果您的问题在刚刚没有得到回答，也请不要担心。我们的发言人和
Novotech将在会议结束后给您答复。不过，请允许我感谢Shahana和Dr. Yuanxi的精彩报告，以及Novotech对本次研讨会的赞助。
诸位很快就会收到一封电子邮件，告知本次网络研讨会点播版本的获取方式。您也可以访问我们的网站（www.business-review-webinars.com）获取。我们期待与诸位分享更多的网络研讨会，敬请关注以上网站，订阅我们的Twitter（BR Webinars），获取每日更新信息，并加入我们的领英小组（Business Review Webinars）。感谢今天的发言人和所有与会者，祝大家周末愉快。