臨床試驗主檔案 (TMF) 是將可證明此臨床試驗已按照監管法規的規定 (包括藥品優良臨床試驗規範) 進行之所有文件彙集並編輯成冊。TMF 在確保由試驗主持人、試驗委託者和試驗機構成功管理試驗方面，扮演著至關重要的角色。
在整個試驗過程中皆需要維護 TMF，一些文件是在試驗前準備，另一些文件是在試驗期間準備，還有一些是在試驗完成後準備。TMF 中所包含的文件，應確認遵循臨床試驗計畫書、藥品優良臨床試驗規範、以及收集的資料完整性，而無需試驗委託者、試驗主持人和試驗機構的任何額外解釋。
TMF 可以紙本、電子檔 (eTMF) 和兼具前兩者之形式提供，應根據要求可取得或可存取 TMF。每個臨床試驗都需有一個 TMF。
試驗委託者和試驗主持人的臨床試驗主檔案
TMF 是由試驗委託者 TMF (由試驗委託者公司持有) 和試驗主持人 TMF (有時稱為試驗主持人文件/試驗機構文件 (ISF) (由試驗主持人/試驗機構擁有) 組成。
試驗主持人負責某些文件，而試驗委託者負責其他的文件。當試驗委託者 (監督並支付臨床試驗費用的實體) 的試驗機構招募試驗主持人時，試驗主持人可以同時控管試驗主持人和試驗委託者 TMF。在此情況下，試驗主持人 TMF 和試驗委託者 TMF 可以合併，避免任何重複。
受託研究機構 (CRO)
試驗委託者可能會將工作任務外包給「受託研究機構」 (CRO)，這表示 CRO 將負責 TMF 中的一些文件。試驗委託者應將執行臨床試驗所需的必要文件提供給 CRO。在臨床試驗開始前，應核實 CRO 是否有確實遵守品質管理流程。
如果試驗涉及多家 CRO，試驗委託者需要清楚地定義期望的事項，包括在各個 CRO 之間建立、管理、交換、遠端存取和保留文件。
臨床試驗主檔案的架構
當進行臨床試驗時，試驗委託者、試驗主持人和試驗機構應確定並維護完成 TMF 所需文件的位置。索引是追踪必要文件位置的最簡單方法，這些文件可能儲存在不同的位置 (電子郵件儲存庫、標準作業程序 (SOP) 管理系統和培訓記錄等)。
文件必須依照時間順序存放於 TMF 中。在歸檔期間，用於識別文件的日期，包括收件日期、加入到 TMF 的日期、以及核准日期或截止日期。
臨床試驗主檔案的內容
必要文件在評估試驗的進行和所產生資料的品質方面，扮演了重要的角色。它們確保了臨床試驗確實根據法規規定，獲得成功管理。
《ICH 藥品優良臨床試驗作業指引》第 8 節概述了一般認為是「必要」的文件以及需要在 TMF 中歸檔的其他文件。
必要文件
- 由試驗委託者、試驗主持人和試驗機構進行的試驗活動中，所收集到的完整表格、檢核表和報告。
- 一個完整的試驗藥品 (IMP)。
- 新興治療試驗藥品 (ATIMP) 的可追溯性文件。
- 顯示試驗特定的軟體和電腦系統證明之驗證文件，例如電子個案報告表 (eCRF) 和互動式回應技術 (IRT)。
- 資料管理計畫、資料驗證計畫和資料審查會議記錄。
- 統計分析軟體程式驗證、統計分析計畫和樣本數估計。
- 來自藥品優良製造規範 (GMP) 流程的文件，包括試驗用藥品包裝的相關資訊和遵守試驗的隨機分配和盲性作業。
被取代的文件
經過修訂的文件 (儘管文件的含義仍相同)。
最終文件的被取代舊版文件，應持續涵蓋於 TMF 中，以利重新建構試驗。
通信聯繫
重建臨床試驗期間進行的活動和決定之相關信件，需要包含在 TMF 中。這包括：
- 與倫理委員會、安全監測委員會和主管機關的任何通信之信件。
- CRO、試驗委託者和試驗主持人/試驗機構之間的電子郵件應是可提供存取。
- 傳送和接收信件。
存取臨床試驗主檔案
在任何時候皆須謹慎安全地處理 TMF，並且根據試驗委託者和試驗主持人/試驗機構授予的角色和權限進行存取。
TMF 可能包含會在無意中損害臨床試驗之敏感資訊 (需要在整個試驗過程中保持盲性的解盲人員)。
TMF 的儲存
TMF 的儲存，包括紙本存放室、電子伺服器機房和媒體檔案室。這些地方需要保護文件，並保持文件在法律上的合格性。
儲存設施需要透過環境控制和避免物理損壞的保護措施，來確保安全。在儲存 TMF 之前，應評估安全性、位置、環境風險因素和空間大小。
試驗委託者和 CRO 電子臨床試驗主檔案
電子的 TMF 應有適當的安全性和可靠性，確保沒有文件丟失或損壞。主要的電子臨床試驗主檔案 (eTMF) 所管理的文件應包含下列事項：
- 使用者帳號。
- 安全密碼。
- 系統用於鎖定文件或 TMF，以防止任何未經授權的編輯。
- 定期備份。
- 稽核軌跡，以識別建立文件和更改文件之日期/時間/使用者詳細資訊。
- 對正在進行的活動之基於職位的權限 (限制對文件的存取權限)。
試驗主持人之電子臨床試驗主檔案
要在試驗之前、期間和之後為可用的，以及需要在試驗主持人/試驗機構的控制下為可存取的。
由試驗委託者提供試驗主持人/試驗機構 TMF 中的文件，包括：
- 包含個人資料的文件 (代碼清單、來源文件和已簽署的同意書)。因資料隱私權的規定，由試驗主持人/試驗機構來負責這些文件。
- 臨床試驗計畫書。
- 主持人手冊 (IB)。
- 程序手冊。
臨床試驗主檔案的品質
為了保證 TMF 的品質和完整性，需要採取以下步驟：
- 品質檢查和審查流程，以確保 TMF 保持最新，並且所有必要文件都已加入到 TMF。
- 將文件歸檔在正確的位置。
- 文件迅速加入到 TMF。
- 文件已正確地編入索引。
- 只有具備正確的許可權限和角色的人，才能讀取/存取文件。
- eCFM 的稽核軌跡審查。
- 試驗委託者需要確保 TMF 可供主管機關查閱。
掃描並轉移到其他媒體
應實施控管，以確保 TMF 中的所有文件都已完成，並且未經授權和無稽核軌跡者不能編輯。
根據 ICH 藥品優良臨床試驗作業 (GCP) 指引，替代原始文件的 eTMF 副本，應是經過認證之來自原始文件的副本 (透過日期和簽名來驗證，或經由允許製作精確副本的某些過程來產生)。
在銷毀原始文件之前，需要對經認證的副本進行品質檢查，包括：
- 在原始文件和經認證的副本之間，所包含的資訊之相似度。
- 檔案名稱的正確性。
- 圖像品質。
- 完整且詳細的 eTMF 稽核軌跡。
- 認證過程的核准。
列印、複製或轉移文件，取決於所提及的資料之性質。
數位化和轉移過程之驗證
紙本文件可能需要數位化成為 eTMF 和電子存檔。應驗證此過程，以免丟失或更改了重要資訊。
數位化和轉移後的原始文件銷毀
只要原始文件已在 TMF 中歸檔，電子文件的紙本副本即可以銷毀。必要文件不應在強制保留期結束之前銷毀。
臨床試驗主檔案的歸檔和保留
文件需要歸檔於 TMF 中，以便日後可取得和容易讀取。這包括應妥善歸檔的稽核軌跡，以便在臨床試驗完成後可繼續監督。
應維護存取歸檔資料，以便可以存取到資料的原始形式，或者可以將資料轉換成新的格式。
如果儲存的品質開始下降，可能需要將資料轉換成另一種媒體形式。在轉移任何文件之前需要進行驗證，以確保轉移的資料與原始資料具備相同的資訊。
在外部存檔的情況下，需要在使用之前，對設施進行評估。試驗委託者、試驗主持人/試驗機構和外部存檔之間，也需有一份正式的合約。如果外部儲存有多個站點，則需隨時知道 TMF 的確切位置。
臨床試驗主檔案的保留時間
試驗委託者決定哪些要求適用於即將開始的每項臨床試驗、結束日期、以及是否使用或打算使用試驗。
TMF 保留取決於：
- 驗證之後，將參與者的醫療檔案數位化，以便將來易於讀取資料。
- 文件和醫療檔案的保留，應由試驗委託者、試驗主持人和試驗機構之間取得一致意見。
- 當不再需要保存試驗文件時，試驗委託者需要通知試驗主持人和試驗機構。
所有權和責任的歸檔、保留和變更
在轉移任何檔案之前，需要檢查 TMF 的內容，以確保原始歸檔文件都得到了說明。當儲存 TMF 的位置發生移動時，需要對其進行記錄並啟用追踪。
當 TMF 的責任轉移後，試驗委託者、試驗主持人/試驗機構和 CRO 之間需要達成協議，讓試驗委託者隨時得知最新情況。試驗委託者需要確保 TMF 隨時可用於歸檔檢閱。