概要
讨论嘉宾
Simone Flight：大家好！我叫Steve Roan，我是Novotech药物研发与监管部门的高级顾问，今天我将向各位介绍如何加快在澳大利亚进行的临床试验，特别是研究药品为转基因生物的临床试验。
众所周知，澳大利亚是一个十分适合进行临床试验的地区，原因有很多。首先，与其他地区相比，这里的启动时间相对较快；私人研究中心一般为6-8周，也就是我们常说的第1阶段，医院研究中心稍长一些，一般为12周；大多数临床试验申请不涉及IND过程，因此无需监管机构审查申请。
此外，澳大利亚还实施43.5%的研发退税政策，让申办方可以获得临床试验支出的现金返还。这项政策不仅适用于实际的临床试验本身，也适用于在澳大利亚进行的所有研发活动，所以要想获得退税资格，需要满足一些不同的条件。如果各位对这方面感兴趣，建议咨询专业的税务顾问。
我之前说过，99%以上在澳大利亚进行的试验，不需要像在美国和欧洲那样提交临床试验申请或新药研究申请，而是只需向澳大利亚药品管理局（TGA）提交简单的通知，所需时间不到10天。审查实际上是由伦理委员会进行的，所以TGA只需要审查申办方提交的方案和研究者手册。
考虑在澳大利亚进行临床试验时，非常重要的一个因素是在澳大利亚进行临床试验所得到的数据；我们按照国际ICH GCP规定进行试验，因此所得到的数据质量符合FDA和EMA的要求，我们在这方面从未出现过任何问题。
关于在澳大利亚进行转基因生物临床试验，其中一个优势是，澳大利亚的程序与美国或欧洲的程序不一样，这里的临床试验在程序和时间线方面具有显著的可预测性。在生物制品方面，澳大利亚在界定生物制品的方式上有一点不同，例如，抗生素并不作为生物制品来监管，更多的是作为新化学实体来监管。因此，在澳大利亚进行试验的障碍相当小，药品进口也非常简单，一般没有什么特别的要求。
此外，我们还获准而且经常在早期临床试验（包括先导试验以及I期至II期临床试验）中使用GMP类似材料。GMP类似材料指的是质量上可以达到GMP的要求但不需要在GMP认证设施生产、也不需要按GMP要求进行质量监督的材料。
这对真正在意支出情况的小型生物技术公司来说显然是一个巨大优势。但其中也有一些缺点。最近我们发现，一些GMP或CMO（合同生产组织）不准备放行临床试验所需的材料，除非出于责任原因；而且生产工艺和潜在配方可能在生产研制早期发生变化，导致以后出现一些相似性问题。因此，非GMP材料的使用需要考虑一些因素；如果考虑使用非GMP材料，强烈建议先来咨询我们的CMC专家。
相当有趣的是，对于新冠肺炎，我知道国际上可以用这样或那样的方式加快新冠肺炎的研究项目。我们的SARS-CoV-2疫苗或新冠肺炎治疗药物采用了4种转基因生物。我们已经设法与基因技术监管办公室（OGTR）协商，我将在一分钟内谈一谈加快过程；我们可以在6至12周内完成整个过程，而不需要90个工作日，所以澳大利亚通常不会阻碍试验。
我说过，基因技术监管办公室负责监管转基因生物。他们和澳大利亚药品管理局（TGA）一样，都隶属于卫生部。不过TGA在职能上相当于澳大利亚的FDA，两个机构不在一起工作，所以我们与OGTR就转基因生物所做的工作与我们和TGA之间的任何沟通无关。
2000年的《基因技术法》（“该法案”）和2001年的相关条例是澳大利亚监管转基因生物的依据或法律文书，通过简单的计算可以知道，这些法规已有近20年或已满20年历史。我们每隔五年都会组织成立一个工作委员会审查该法案和相关条例，从而确定随着技术的进步和事物的快速发展，该法案和相关条例是否仍然适用。从我参与的每一次审查来看，我们确实提出了很多非常好的想法。虽然该法案和相关条例在过去20年没有发生变更，但各位的到来一定会带来一些变化。我认为我们提出的一些新想法最终会纳入到该法案和相关条例中，从而使这些法规在一些新技术方面更加灵活。
相关立法，即该法案和相关条例，不仅涵盖了用于临床试验材料的转基因生物，还涵盖了澳大利亚的所有转基因生物，包括水生动植物和农作物，因此在定义上十分广泛。
我们在此列出了不同类型的转基因生物工作。在澳大利亚，转基因生物工作指的是处理与转基因生物有关的工作；我不太清楚这个术语是怎么来的，但转基因生物工作主要分为五类，而且对环境和人类的风险越高，工作也越繁重。第一类通常不被认为是转基因生物，可以排除在外，例如裸DNA疫苗。我一会儿会讲到机构生物安全委员会（IBC），但这类转基因生物不需要IBC审查，也不需要许可证，检查程序就像任何其他研究药物或药品一样。
虽然豁免类别在技术上是转基因生物，但可以免于监管，所以不受《基因技术法》和相关条例约束，例如嵌合抗原受体T细胞疗法。目前，一些这类产品正在获得通过。他们确实需要，而且我们也强烈建议对他们进行IBC审查，这一点我稍后再说明，但我们不需要向OGTR通报这类产品。
第二类是须通报的低风险工作（NLRD），完全不适用于临床试验。我们确实有一些非临床试验的NLRD正在通过，对我们的IBC来说，这是一个非常简单的过程，我们只需要通报OGTR。
关于临床试验，目前常见的临床试验途径是获得不涉及故意释放的工作（DNIR）许可，在这类工作中，转基因生物不太可能被释放到环境中。在澳大利亚，向环境中释放少量的转基因生物没有绝对的环境豁免，这一点可能与加拿大和美国不同；实际上，我们必须有证据证明不会有转基因生物释放到环境中，而这一点可以通过治疗类型来实现，确保转基因生物不会从人体中脱落，因此不会被释放到环境中，或者可以通过临床研究的设计来控制，例如，对治疗期间可能脱落一些转基因生物的尿液进行净化。这类DNIR许可证既需要IBC审查，也需要OGTR审查。
最后一类许可是涉及故意释放的工作，我们已经做了一些这样的工作。这类工作通常是针对那些即将商售的产品，相关方无法阻止产品发售，因此需要OGTR对特定转基因生物进行风险评估。我们已经在临床试验中进行了一些涉及故意释放的工作，在这类工作中，我们无法控制转基因生物脱落，而一旦脱落，他们便会在环境中主动繁殖。
现在来说一下IBC，也就是机构生物安全委员会，顾名思义，这个委员会通常与特定机构相关联，一般负责防护工作，所以大多数医院都设有IBC，可以向IBC咨询防护问题，如二级物理防护（PC2），以及设备等相关问题。
Novotech设有科学的IBC，独立于任何特定机构，这对许多公司而言十分有利，他们希望我们的IBC可以进行集中审查，然后直接进入OGTR程序，接着许可证可以分发给一个或多个临床试验中心。
向OGTR申请许可时，除了强制性程序外，还需要IBC审查申请，所以这也是我们的工作内容之一，包括提供与转基因生物及其在澳大利亚如何分类有关的建议。
对于如何监管转基因生物的问题，我们还提供科学建议，帮助配合伦理委员会审查。虽然听起来是一个相当复杂的过程，但其实是简化的内部程序，一般在客户背后进行。
我说过，我们确实提供了一个非常精简的过程，当我们展示这类幻灯片时，似乎总有一点利益冲突，所以我们需要内部咨询部门帮忙解决。实际上，我们可以审查许可申请，提供建议，也可以从头开始编写申请。客户审查后的许可申请将提交给我们的机构生物安全委员会。我是该委员会的主席，Dr. Hiram Chipperfield也积极致力于申请书的编写和审查工作。我们的机构生物安全委员会还有另外六名成员，包括两名医生、一名分子生物学家、一名微生物学家和一名病毒学家，有两人来自临床手术和质量部，主要帮助介绍或引入一些临床考虑因素。
在IBC审查之后，我们会将其他IBC成员提出的任何建议反馈给客户，这些建议可以整合到申请书中。大多时候，我们可能也代表客户充当申请人，这是有原因的；如果客户需要在澳大利亚获得认证才能执行某项工作，我们可能会代为执行，负责把控整个申请过程，并解答审查过程中OGTR提出的问题。
接着简要介绍一下IBC和一般转基因生物研究申请，我认为这是一张非常有趣的图表。从图表中显可知，Novotech在2016年成立IBC；过去几年，需要许可的转基因生物临床试验申请在数量上大幅增长。但我必须指出，由于明显原因的影响，2020年的申请量略有减少，但现在又开始增加，特别是在许多新冠肺炎研究工作相继开展的形势下。
请注意，Novotech的IBC是首个全国性的私营商业化IBC。我们的许可申请一直保持着100%的通过成功率；我们是澳大利亚有丰富经验的转基因生物临床试验团队。
我想我已经反复重申过一些要点了。自从有了来澳大利亚进行转基因生物研究产品临床试验的想法开始，我们确实有集中审查这项服务。我们可以负责接洽事宜并真正简化整个过程，直至开始试验，并让一些转基因生物许可批准后的活动与一些常规GCP活动无缝衔接。
我们发现，这项服务对某些组织很有吸引力，特别是当他们在寻找多个研究中心而又不想向不同IBC提交多份申请时。如果遇到一些相互冲突的问题，这项工作可能变得十分繁重，令人费解，所以这也是集中审查的另一个好处。
在澳大利亚，即使我们正在进行试验，我们也可以成为许可申请人。实际上，我们坚持认为，如果我们持有转基因生物许可，我们也可以进行临床试验。我们可以随时将许可转让给另一个合同研究组织（CRO）。只是要保持符合转基因生物要求和一般临床试验要求会变得非常麻烦，我们发现，过去的做法会更有效。
我说过，我们可以帮助编制和审查申请文件、解答问题，另一方面，一旦许可申请获批，我们也负责执行许可条件。OGTR已经注意到，我们的准备工作非常充分，这在很大程度上归功于获批后的行动，我们有经验丰富的稽查师，确保许可证条件得到遵守和实施，并与OGTR合作实施一些程序。
我想在这里告诉各位，我们的IBC会在每个月的最后一个星期一开会讨论相关事项，但12月因新冠疫情原因取消了会议，过去遇到紧急情况时，我们也是这么做的。我们也会召开临时会议。
前面提到的TGA和OGTR流程并不是一个序贯过程；我们在这里只是简要地说明不同类型的申请有不同的时间要求。由于OGTR更关注环境暴露情况，因此不一定要敲定研究方案和研究者手册。在申请转基因生物许可时，只需要先制定一个方案概述，这样在编制方案和研究者手册的同时，也可以开始许可申请，避免申请过程耽误临床试验本身。
前面提到的一些活动可能在去年变得更加重要。如果您在澳大利亚有多个研究中心，OGTR一般会出于预审目的至少访视其中一个研究中心。这实际上是围绕培训进行的，也是稽查员最喜欢采取的行动，从而确保标签适当、应急计划到位、研究者手册适当储存以及其他各种事项落实到位。我们有自己的检查清单和稽查员，这些都是为了让研究中心在许可批准后做好准备。
这里的一些图片展示的是不同的生物以及澳大利亚如何监管这些生物。通过化学诱变法减毒的病毒疫苗并不采用基因技术，因此不属于转基因生物。虽然经过修改的体细胞是转基因生物，但可以免于监管。我们的大多数产品都是溶瘤病毒或类似病毒，他们通常作为转基因生物被监管，但相关工作不涉及故意释放。我们的病毒疫苗通过使用某种分子生物学方法进行减毒，由于使用了基因技术，因此也视为转基因生物。
我想在这里和各位分享一个案例研究，但我们希望这种情况不会发生，因此，我们确实需要尽早与想要在澳大利亚进行细胞和基因或转基因生物产品临床试验的客户接洽沟通。当研究顺利启动，所有一切都准备就绪时，我们需要6-8周导入期，海外申办方希望研究尽快开始，但CRO并不清楚转基因生物活动所需的导入时间，导致试验完全被搁置，无法开始。这就是我们的IBC介入的一个例子。我认为我们需要与OGTR合作，确保批准程序非常灵活，方便研究顺利进行。但显然，实际情况并不理想，所以我们一开始就制定了相关程序。
我并不是打算一一举例，但这张幻灯片总结了一些我们在管理转基因生物研究方面的临床经验。我们进行过很多传染病研究、肿瘤和相关基因治疗研究。各位都能看到，这些研究大多是早期研究，如I期和II期，只有一两项是III期研究。
涉及转基因生物产品的BioDesk服务如幻灯片所示；BioDesk是Novotech的药物研发与监管咨询部门，同时也包含IBC，许多情况下都有IBC的支持。传染病与肿瘤学也是我们的主要治疗领域。
最后，我想总结的要点是，在转基因生物临床试验方面，澳大利亚已经制定了切实可行而且十分明确的流程。Novotech已经和OGTR建立了非常良好、密切的工作关系。如果任何公司考虑在澳大利亚进行转基因生物研究，我们可以提供专业咨询服务。我多次提到，文章中提到“大多数医院都设有IBC”，显然与“唯一的IBC”冲突，请确认贵司在澳大利亚的IBC是否在其他方面是唯一的，如唯一拥有IBC的CRO；若均不是，建议以实际为准。，可以在全国范围内提供集中审查服务，而且我们早在2006年就获得认证。
感谢各位的聆听！