作者：Yifan Chen，醫學博士、哲學博士，Novotech醫學總監
Yifan Chen博士現任Novotech醫學總監，在腫瘤學、血液學和先進療法的臨床開發與轉化研究領域擁有豐富經驗。她致力於在不斷發展的先進醫學領域，架起科學進步與造福患者之間的橋樑。
嵌合抗原受體 (CAR) T細胞療法重塑了我們對癌症工程免疫療法的期待。第一代CAR療法證明，若標靶選擇恰當且貼合疾病背景，血液系統惡性腫瘤可實現深度且持久的療效反應。
如今，所面臨的挑戰已截然不同。可控性已成為CAR技術的關鍵要素。接下來的挑戰在於，我們能否將CAR療法打造為一套可重複、可規模化的平台，使其應用範圍不再局限於易於治療的疾病，而是可以應用於固態腫瘤乃至非腫瘤適應症，同時避免為試驗中心、支付方及監管機構帶來難以管理的負擔？
如今大家的態度少了幾分驚歎，多了幾分務實。人們更為關注的是，能否讓受試者更快地接受治療，能否在多個試驗中心穩定且可靠地展開研究，以及能否突破有限的標靶範圍，而不是僅僅依賴全球少數幾家機構才能執行的複雜計畫。
定義「下一代」CAR療法的重重壓力
拋開品牌包裝，CAR療法面臨的壓力是一致的。
諸多團隊正努力：
- 提升安全性，尤其是降低細胞因子驅動的毒性反應
- 攻克固態腫瘤的惡劣微環境與抗原標靶不完美的難題
- 解決抗原逃逸和T細胞耗竭問題，以提高療效的持久性
- 簡化生產與物流流程，目前，這些環節與生物學因素一樣，影響著研發進度
在我看來，只有當「下一代」CAR構建體以可靠的方式至少改變上述一種現狀，而不僅僅是在臨床前模型和幻燈片中展示效果，才算名副其實。
體內CAR：變革營運模式
體內CAR是當前研發管線中具有顛覆性的概念之一，因為它改變的是營運模式，而非僅僅強化分子結構。
傳統方式需先採集受試者細胞，在體外進行工程改造後，再回輸體內；而體內CAR則透過注射載體，直接在患者體內的免疫細胞中誘導CAR表達。若這一過程能實現可控性與一致性，將大幅縮短治療週期，減少生產瓶頸。
不過，這一轉變也引發了更為棘手的問題，那就是遞送載體的標靶是何處？如何盡量減少脫靶轉導或表達？CAR表達的持久性與可控性如何？重複給藥會產生哪些免疫學後果？體內CAR的評價標準，不在於其設計的複雜或精簡程度，而在於可控性。
非病毒遞送平台（包括攜帶mRNA或DNA的脂質奈米粒子）因其模組化設計和潛在的可擴展性，正受到廣泛關注。病毒載體仍發揮著重要作用，但在體內應用中，其在重複給藥、免疫原性及成本方面仍存在挑戰。關鍵轉捩點在於要有可靠的人體資料證明，全身遞送能夠在體內可靠地重程式設計免疫細胞，且安全性可接受。一旦得到證實，這種方法將從概念性前景轉變為可行的臨床研發路徑。
CAR療法成功案例：自體免疫疾病
若想瞭解CAR技術的應用範圍已拓展至何種程度，可關注自體免疫疾病領域。
目前大多數療法側重於抑制或調節免疫活性，無法實現免疫系統的重置。而CAR療法，尤其是能深度、特異性清除致病性B細胞的方案，有望實現更徹底的免疫重置，進而促進免疫系統的健康重建。
然而，要使這一療法真正具有臨床意義，需要證明兩點：
生物學與臨床上展現出深度療效
超越早期追蹤的療效持久性
自體免疫疾病的治療也促使我們重新審視終點指標和風險獲益比。腫瘤學領域的一些常規標準並不總是適用於慢性疾病的治療，因此委託方需要從計畫一開始就根據這一實際情況進行設計，而非在後期才進行調整。
超越T細胞：CAR作為一套工具組合
CAR-T細胞療法仍將佔據核心地位，但僅依靠它顯然是不夠的。
經過CAR修飾的NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和調節性T細胞的研究，已經成功超越了學術概念驗證階段。每種細胞類型都具備獨特的優勢和局限性，例如不同的安全性特徵、組織滲透能力以及與疾病生物學的契合程度等。
從策略層面看，CAR正從單一治療手段，轉變為一套治療工具組合。核心任務是如何根據不同的適應症、受試者群體以及實際情況，精準地選擇合適的效應細胞類型。
更智慧的標靶設計與邏輯門控
對於固態腫瘤，粗放的標靶策略難以奏效。這也是邏輯門控CAR設計從理論探索逐步走向實際應用的原因。
透過在受體或訊號迴路層面整合AND、OR或NOT邏輯，這類構建體僅在特定抗原模式存在時才會觸發啟動。結合多標靶策略，這種設計有望同時提升安全性，應對抗原異質性問題。它並非完美解決方案，但已擺脫「單一抗原，聽天由命」的局限，邁出了重要一步。
讓計畫落地可行
我清楚地看到的一個變化是，實務可行性如今從初期就影響著平台的選擇。
研發團隊愈發關注臨床中心的實際執行能力、高壓環境下的工作流程表現，以及當計畫超出少數專家機構範圍時的落地效果。經濟因素也更早進入討論視野，這並非為了削減成本，而是因為可及性與可持續性，將決定這些療法是改變常規臨床實務，還是僅作為特殊療法存在。
如果體內CAR療法在臨床上兌現其潛力，將有望徹底改變細胞療法的經濟模式，因為其工作流程將更加直接，減少了交接環節和失敗點。
總結思考
我的工作大多聚焦於科學面與執行面的交叉領域。正是在這個領域，前景廣闊的計畫要麼穩步推進，要麼悄然偏離軌道。
Novotech支持了全球首項體內CAR臨床試驗，並參與了100多項先進療法研究，包括基因療法與基因修飾細胞療法。我們在報告《體內CAR-T療法如何重塑細胞治療經濟格局》中分享了部分經驗，詳情可查閱：https://novotech-cro.com/news/novotech-report-how-vivo-car-t-may-reshape-cell-therapy-economics
這些計畫讓我充滿希望，但也讓我對「關鍵要素」有了更清晰的認知。試驗中心整備度、安全管理、技術轉移規範及監管協同，並非實施細節，而是創新的一部分。
CAR技術正從一系列突破性產品，演變為一種可規模化營運的工程免疫治療模式。能夠脫穎而出的團隊，必將是那些能夠將大膽的科學創新與可落地、可惠及受試者、可滿足實際週期的平台相結合的團隊。
*本文僅作知識分享，不構成任何診斷或治療建議，如有診療需要，請咨詢和聯系正規醫療機構。