作者：Yifan Chen，医学博士、哲学博士，诺为泰医学总监
Yifan Chen博士现任诺为泰医学总监，在肿瘤学、血液学和先进疗法的临床开发与转化研究领域拥有丰富经验。她致力于在不断发展的先进医学领域，架起科学进步与造福患者之间的桥梁。
嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法重塑了我们对癌症工程免疫疗法的期待。第一代CAR疗法表明，若靶点选择恰当且贴合疾病背景，血液系统恶性肿瘤可实现深度且持久的疗效应答。
如今，所面临的挑战已截然不同。可控性已成为CAR技术的关键要素。接下来的挑战在于，我们能否将CAR疗法打造为一套可重复、可规模化的平台，使其应用范围不再局限于易于治疗的疾病，而是可以应用于实体瘤乃至非肿瘤适应症，同时避免给研究中心、支付方及监管机构带来难以管理的负担？
如今大家的态度少了几分惊叹，多了几分务实。人们更为关注的是，能否让受试者更快地接受治疗，能否在多个研究中心稳定且可靠地开展研究，以及能否突破有限的靶点范围，而不是仅仅依赖全球少数几家机构才能执行的复杂方案。
定义“下一代”CAR疗法的重重压力
抛开品牌包装，CAR疗法面临的压力是一致的。
团队正努力：
提升安全性，尤其是降低细胞因子驱动的毒性
攻克实体瘤的恶劣微环境与抗原靶点不完美的难题
解决抗原逃逸和T细胞耗竭问题，以提高疗效的持久性
简化生产与物流流程，目前，这些环节与生物学因素一样，影响着研发进度
在我看来，只有当“下一代”CAR构建体至少改变上述一种现状，而不仅仅是在临床前模型和幻灯片中展示效果，才算名副其实。
体内CAR：变革运营模式
体内CAR是当前研发管线中具有颠覆性的概念之一，因为它改变的是运营模式，而非仅仅优化分子结构。
传统方式需先采集受试者细胞，在体外进行工程改造后，再回输体内；而体内CAR则通过注射载体，直接在患者体内的免疫细胞中诱导CAR表达。若这一过程能实现可控性与一致性，将大幅缩短治疗周期，减少生产瓶颈。
不过，这一转变也引发了更为棘手的问题，那就是递送载体将靶向何处？如何最大限度减少脱靶转导或表达？CAR表达的持久性与可控性如何？重复给药会产生哪些免疫学后果？体内CAR的评判标准，不在于其设计的复杂或精简程度，而在于可控性。
非病毒递送平台（包括携带mRNA或DNA的脂质纳米颗粒）因其模块化设计和潜在的可扩展性，正受到广泛关注。病毒载体仍发挥着重要作用，但在体内应用中，其在重复给药、免疫原性及成本方面仍存在挑战。关键转折点在于要有可靠的人体数据表明，全身递送能够在体内可靠地重编程免疫细胞，且安全性可接受。一旦得到证实，这种方法将从概念性前景转变为可行的临床研发路径。
CAR疗法成功案例：自身免疫性疾病
若想了解CAR技术的应用范围已拓展至何种程度，可关注自身免疫性疾病领域。
目前大多数疗法仅能抑制或调节免疫活性，无法实现免疫系统的重置。而CAR疗法，尤其是能深度、特异性清除致病性B细胞的方案，有望实现更彻底的免疫重置，进而促进免疫系统的健康重建。
然而，要使这一疗法真正具有临床意义，需要证明两点：
生物学与临床上展现出深度疗效
超越早期随访的疗效持久性
自身免疫性疾病的治疗也促使我们重新审视终点指标和风险获益比。肿瘤学领域的一些常规标准并不总是适用于慢性疾病的治疗，因此申办方需要从项目一开始就根据这一实际情况进行设计，而非在后期才进行调整。
超越T细胞：CAR作为一套工具包
CAR-T细胞疗法仍将占据核心地位，但仅依靠它显然是不够的。
经过CAR修饰的自然杀伤 (NK) 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和调节性T细胞的研究，已经成功超越了学术概念验证阶段。每种细胞类型都具备独特的优势和局限性，例如不同的安全性特征、组织渗透能力以及与疾病生物学的契合程度等。
从战略层面看，CAR正从单一治疗手段，转变为一套治疗工具包。核心任务是如何根据不同的适应症、受试者群体以及实际情况，精准地选择合适的效应细胞类型。
智能靶向与逻辑门控
对于实体瘤，粗放的靶向策略难以奏效。这也是逻辑门控CAR设计从理论探索逐步走向实际应用的原因。
通过在受体或信号通路层面整合“与”“或”“非”逻辑，这类构建体仅在特定抗原模式存在时才会触发激活。结合多靶点策略，这种设计有望同时提升安全性，应对抗原异质性问题。它并非完美解决方案，但已摆脱“单一抗原，听天由命”的局限，迈出了重要一步。
让项目落地可行
我清楚地看到，实际可行性如今从项目初期就影响着平台的选择。
研发团队愈发关注临床中心的实际执行能力、高压环境下的工作流程表现，以及当项目超出少数专家机构范围时的落地效果。经济因素也更早进入讨论视野，这并非为了削减成本，而是因为可及性与可持续性，将决定这些疗法是改变常规临床实践，还是仅作为特殊疗法存在。
如果体内CAR疗法在临床上兑现其潜力，将有望彻底改变细胞疗法的经济模式，因为其工作流程将更加直接，减少了交接环节和故障点。
总结思考
我的工作大多聚焦于科研与执行的交叉领域。正是在这个领域，前景广阔的项目要么稳步推进，要么悄然偏离轨道。
诺为泰支持了全球首个体内CAR临床试验，并参与了100多项先进疗法研究，包括基因疗法与基因修饰细胞疗法。我们在报告《体内CAR-T疗法如何重塑细胞治疗经济格局》中分享了部分经验，详情可查阅：https://novotech-cro.com/news/novotech-report-how-vivo-car-t-may-reshape-cell-therapy-economics
这些项目让我充满希望，但也让我对“关键要素”有了更清晰的认知。研究中心就绪度、安全管理、技术转移规范及监管协同，并非实施细节，而是创新的一部分。
CAR技术正从一系列突破性产品，演变为一种可规模化运营的工程免疫治疗模式。能够脱颖而出的团队，必将是那些能够将大胆的科学创新与可落地、可惠及受试者、可满足实际周期的平台相结合的团队。