早期階段臨床試驗仍是創新藥物投資、授權合作及產品組合優先排序的重要轉捩點。為了在藥物開發早期產出更具決策價值的資料，相關研究正變得愈發複雜。
首次人體試驗 (FIH) 仍以健康受試者和患者為研究對象，針對多種適應症展開安全性、耐受性、藥物動力學研究，且普遍同步評估藥效學生物標記。除此之外，此類研究還可為劑量優化、早期階段藥物活性訊號評估、目標患者群體選定以及全球臨床試驗設計提供重要參考依據。早期階段臨床試驗日漸成為決定臨床開發計畫整體走向的關鍵階段[1,2, 11]。
早期階段臨床開發的新興發展趨勢
根據我們的經驗，早期階段臨床開發設計正逐步轉向在單一研究中，將安全性評估與早期療效訊號判斷合二為一。這與傳統模式有所不同，既往通常以一項研究主攻安全性評估，隨後再藉由另一項研究展開概念驗證。
將候選產品/試驗用醫療產品 (IMP) 的安全性與早期階段療效評估整合到單一研究中，具備多重優勢。獨立的標準劑量遞增和擴展研究通常旨在確定耐受劑量，但可能不足以充分表徵劑量-反應關係、暴露量-反應關係或給藥方案-反應關係，而這些關係對於支撐後期臨床開發階段（即療效驗證）至關重要。相比之下，對安全性與療效進行整合的研究資料，能夠表徵這些關係，或至少能對其進行預測。
基於這些關係，可為後期階段臨床研究選定劑量。因此，劑量探索是早期階段臨床開發過程中的關鍵一環。實際上，早期階段的給藥劑量決策若不夠理想，可能會干擾安全性解讀、掩蓋療效訊號，並使後期研究設計更具挑戰性。即使確定了耐受劑量，但若未能充分表徵後期穩妥選擇所需的劑量-反應關係，早期階段計畫的推動仍會受阻。因此，劑量選擇與劑量優化不能局限於單純的技術工作，而應作為策略性開發決策，核心目標為優化臨床獲益、嚴控非必要藥物毒性、提升藥物後期研發的成功率[3]。
生物標記正在重塑概念驗證的啟動節點
近年來，分子生物標記在篩選、分析及定量技術不斷取得進步，這有助於將安全性評估與早期階段療效訊號整合到臨床研究中。分子生物標記策略正在改變人們對早期階段臨床研究成果的預期。儘管分子生物標記早已用於研究人群篩選，但在《免疫學前沿》(Frontiers in Immunology) 於2025年發表的一篇綜述指出，伴隨高通量檢測平台普及，生物標記的發現、驗證和富集策略正逐步納入早期階段臨床試驗，有助於優化試驗終點設計[4]。核心啟示在於，當借助連續生物標記監測來檢測反應時，概念驗證，即由IMP作用機轉所產生的療效訊號，可在臨床開發過程中的早期階段便確定下來。其中一個例子即循環腫瘤DNA (ctDNA) 動力學的應用日益增多，這有助於委託方在後期階段臨床終點資料成熟之前，甚至早於常規影像學檢查，便可判斷療效訊號是否具備生物學意義[15]。
《癌細胞》(Cancer Cell) 近期刊登的一篇ctDNA相關評述亦持類似觀點，指出ctDNA作為實用的生物標記工具，可在早期階段臨床研究中檢測可標靶突變、預判治療反應、監測腫瘤進化，並為藥物動力學與藥效動力學評估提供依據[5]。《實驗與臨床癌症研究期刊》(Journal of Experimental & Clinical Cancer Research) 於2025年發表的一篇綜述更進一步拓展了上述觀點，認為除用於受試者篩選外，ctDNA還支持委託方在第I期臨床開發早期作出劑量優化、作用機轉驗證及分子學反應的相關決策[12]。
透過生物標記檢測識別早期療效訊號，對投資者而言具有價值，因為這有助於他們合理把控投資方向和投資力度。對於委託方，尤其是資金有限的生物技術企業而言，影響十分顯著。
生物標記與受試者篩選
如前文所述，除提供早期階段療效訊號之外，分子生物標記還有助於實現受試者人群的精準篩選。這一優勢尤為重要，因為寬泛的早期階段納入有時反而會使研究計畫受挫。廣泛的受試者人群會加快招募進度或生成探索性假設，但也可能傳遞積極有效卻無法落實執行的療效訊號。適應性富集設計正逐漸用於解決上述問題，其允許在試驗初期採用寬泛納入原則。隨著早期資料的生成，逐步將受試者招募範圍收窄至經生物標記界定的亞組。該設計能夠降低異質群體療效弱化的風險，並提升早期階段研究結果用於支撐決策的可能性。對於資金緊張的委託方而言，若生物標記策略既能確定檢測指標，又能篩選受試者人群，便可實現價值優化[12,13]。
複雜臨床研究的營運執行
此整合方法存在明顯的利弊權衡，會顯著提升試驗設計與營運執行的複雜度。
複雜度的提升凸顯了卓越營運的重要性。
營運執行品質和科研品質相互交織、密不可分。微小執行差距也會對早期階段研究中的資料品質和決策價值產生重大影響。在早期階段腫瘤及其他複雜研究中，監管週期、試驗中心啟動、樣本物流以及生物標記檢測週期，會直接影響篩選可行性、受試者資格與早期療效訊號的可解釋性。營運規劃已不再是科學研究的下游環節。它是決定科學研究成果是否經得起實務考驗的條件之一。
Novotech近期展開的一項腫瘤學首次人體試驗 (FIH) 研究便很好地印證了這一點。挑戰不僅僅在於速度，還需在成熟的研究中心數量有限的前提下，統籌協調生物安全性監督、試驗中心準備就緒以及同步監管活動等複雜的啟動要求。由此帶來的廣泛啟示是，在複雜的早期階段臨床研究中，計畫啟動品質直接決定早期資料是否足夠可靠、能否支撐後續決策[14]。
營運執行是決定早期資料是否能夠支撐決策或僅具有描述性價值的關鍵因素。早期階段計畫鮮少因缺乏資料而失敗，之所以失敗，往往是由於所獲資料可靠性不足，無法穩妥支撐下一階段研發決策。2025年定案的ICH E6(R3) 進一步強調，品質需從計畫初期就納入試驗設計與實施之中，儘早識別關鍵品質因素，並確保試驗過程兼具可行性與適用性[6]。
除了健康志願者的首次人體試驗外，早期‑腫瘤臨床試驗的複雜度亦大幅提升，逐漸從單一劑量遞增研究轉變為具有高度適應性的生物標記‑驅動臨床開發計畫。現代設計通常融合貝氏方法和基於模型的方法，如貝氏最佳區間設計 (BOIN)、連續再評估法 (CRM) 以及第I/II期無縫擴展。這些方法往往需要數量更龐大的受試者，以支援多族群、多劑量水準以及多個探索性療效訊號研究，而非僅局限於確認單一的最大耐受劑量。與此同時，隨著標靶療法、抗體藥物複合體 (ADC)、細胞療法及免疫‑腫瘤合併療法快速發展，臨床試驗愈發要求展開分子預‑篩選、連續性腫瘤切片採樣、先進影像學檢查以及縱向生物標記評估。這些要求提升了營運強度、篩選失敗率和資料複雜度，對試驗中心、基礎設施以及實驗室、影像與臨床團隊之間的協調提出了更高的要求，已遠超傳統早期‑腫瘤試驗的範疇，甚至更進一步凸顯了在這些研究中實現卓越營運的必要性。
複雜早期階段臨床研究的背景
釐清複雜早期階段臨床研究在委託方整體臨床開發策略中的定位，能夠提升臨床計畫的成功機率。體現這一策略的核心文件是臨床開發計畫 (CDP)。CDP詳細規劃了早期臨床試驗完成後的中期和晚期階段臨床試驗方案，聚焦目標研究人群及目標適應症的相關研究終點/結果衡量指標，尤其是具有臨床意義的指標，以確定監管機構是否會核准試驗用醫療產品上市。CDP通常會納入監管策略，尤其是當委託方尋求在多個區域通過核准時。這些區域受不同監管機構管轄，例如美國食品藥物管理局 (FDA)、歐洲藥品管理局 (EMA) 或日本醫藥品醫療機器綜合機構 (PMDA)。根據Novotech的經驗顯示，臨床開發規劃與監管策略早期接軌的重要性正不斷彰顯，這對佈局多區域臨床開發的委託方而言尤為關鍵。
澳洲為何是早期開發決策的策略要地
澳洲在早期階段臨床開發中之所以仍具有重要策略意義，不僅僅是因為研究可以快速啟動，更在於其監管和營運環境能夠幫助委託方更早且更有把握地作出關鍵決策。對於資金緊張的生物技術企業而言，關注點已不再是澳洲能否為早期階段開發提供支援，而是若在佈局策略中將其排除在外，企業或將蒙受哪些損失。更快的啟動速度、更低的早期淨成本，以及更早的概念驗證資料生成，有助於延長資金續航期、提升策略靈活性。這背後得益於透過澳洲治療用品管理局 (TGA) 臨床試驗通報制度 (CTN)，以及研發稅務抵減鼓勵政策實現快速啟動，有助於改善早期開發計畫的試驗淨效益。對於早期資料影響企業融資、合作及全球監管規劃的臨床計畫而言，這一點尤為重要。在這類計畫中，即便僅將決策週期縮短3至6個月，也會對計畫的走向產生實質性影響[7, 8, 9]。
澳洲在早期階段臨床開發中的重要性，已不再僅僅關乎速度或成本。其核心優勢在於縮短從首批資料產出到下一次高風險決策之間的間隔週期。在早期資料影響企業融資、合作與全球規劃的市場中，這已不僅是營運效益，更是一種策略優勢。
委託方在需要獲得可指導後續監管、制定全球開發策略，且同時經受監管機構與投資者嚴格審查的優質早期臨床資料時，往往會選擇澳洲。這對於囊括細胞與基因療法的先進生物製劑尤為關鍵，因為在這些領域中，執行品質和資料可信度更為重要。澳洲坐擁大量專業化第I期及首次人體試驗機構，腫瘤學和先進療法領域優勢突出。與受試者群體相比，該國試驗主持人與試驗中心高度集中，這為適應性設計和擴展受試者族群研究提供了有力支撐。我們曾見證過不少計畫，透過澳洲CTN路徑，從概念階段迅速推進至首次人體給藥，其產出的早期臨床資料既能為大範圍臨床開發探討提供後續支撐，也可全面地呈現於全球投資者舞台。
澳洲的監管框架允許委託方根據澳洲治療用品管理局 (TGA) 規定的兩條審核路徑對未獲准治療用品展開臨床試驗，即臨床試驗通報制度 (CTN) 和臨床試驗核准機制 (CTA)。CTN路徑通常適用澳洲人體研究倫理委員會和審查機構承擔科學嚴謹性和倫理規範性審查主要責任的情形；CTA路徑則適用於在試驗啟動前需要TGA對產品資料進行審查的情形[7, 8]。與此同時，根據澳洲《臨床試驗結果認定指南》，納入認定範圍的臨床試驗活動，應視為符合研發稅收抵減鼓勵政策下核心研發活動的認定標準[9]。結合澳洲健康與醫學研究國家一站式服務中心等現行國家改革舉措，上述舉措共同印證，澳洲在早期開發決策中始終被視為策略要地[10]。
對於委託方的價值意義
對委託方而言，所帶來的啟示不言而喻：早期階段臨床開發應被視為檢驗與強化計畫核心假設的階段。其中包括儘早借助劑量、生物標記和受試者篩選策略強化療效訊號，同時確保營運執行足夠穩妥，以產出能夠有效指導下一階段臨床開發的證據。
在Novotech，我們發現，出色的臨床計畫會利用第I期及第II期早期階段提前檢驗這些假設，以便後續全球多個國家和地區的臨床試驗有據可循，而非受困於本可避免的不確定性。對於將早期階段試驗委外的生物技術公司和中小型製藥企業而言，核心問題已不僅僅是「誰能最快啟動臨床研究」，而是「誰能生成有力證據，指導下一階段的臨床開發」。若早期階段臨床研究產出上述級別的證據，便能為穩健高效地展開全球臨床開發奠定堅實基礎。
參考文件：
[1] 美國食品藥物管理局。首次人體試驗的臨床考量。2024。下載網址：https://www.fda.gov/media/184323/download。
[2] 藥理學前沿。對藥效動力學反應早期、精準且安全的臨床評價。2024。下載網址：https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1367581/full。
[3] Schuck RN，Li R-J，Williams M，Parker VJ，Pacanowski M。罕見疾病藥物開發中的劑量探索與優化。自然評論：藥物發現。2026。doi:10.1038/d41573-026-00035-3。下載網址：https://www.nature.com/articles/d41573-026-00035-3
[4] 優化早期階段免疫療法試驗：生物標記富集策略的重要作用。免疫學前沿。2025。下載網址：https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1664443/full
[5] 循環腫瘤DNA作為生物標記在早期臨床試驗中應用。癌細胞。2026。下載網址：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00504-5
[6] 國際醫藥法規協和會。ICH E6(R3) 藥物臨床試驗品質管制規範。最終版本於2025年1月6日正式採納。下載網址：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf
[7] 澳洲治療用品管理局。在澳洲，涉及尚未獲准治療用品的臨床試驗可透過臨床試驗通報或臨床試驗核准兩種機制展開。2025年5月6日更新。下載網址：https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/access-pathways/clinical-trials
[8] 澳洲治療用品管理局。臨床試驗通報制度 (CTN)。2025年4月9日更新。下載網址：https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/access-pathways/clinical-trials/clinical-trial-notification-ctn-scheme
[9] business.gov.au。臨床試驗結果認定指南。2025年更新。下載網址：https://business.gov.au/grants-and-programs/research-and-development-tax-incentive/assess-if-your-randd-activities-are-eligible/clinical-trials-determination-guide
[10] 澳洲臨床試驗 / 澳洲政府。健康與醫學研究國家一站式服務中心。2025年11月26日更新。下載網址：https://www.australianclinicaltrials.gov.au/national-reforms/national-one-stop-shop-health-and-medical-research
[11] Okusanya OO，Patilea-Vrana GI，Sireci A等。FDA-AACR抗腫瘤藥品劑量優化策略：基於創新試驗設計與生物標記的早期臨床試驗。臨床癌症研究。2025;31(23)：4882-4890。下載網址：https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-25-1918
[12] Guigal-Stephan N，Lockhart B，Moser T，Heitzer E。ctDNA在第I期臨床試驗藥物開發中系統化應用的前瞻性綜述。實驗與臨床癌症期刊。2025；44:79。下載網址：https://doi.org/10.1186/s13046-025-03328-4
[13] Tu Y，Renfro LA。腫瘤學適應性富集臨床試驗設計的最新進展。治療創新與監管科學。2024；58:1201-1213。下載網址：https://link.springer.com/article/10.1007/s43441-024-00698-3
[14] Novotech。加速啟動複雜基因改造生物體 (GMO) 腫瘤臨床試驗的首次人體試驗。案例研究。2026年3月20日發表。下載網址：https://novotech-cro.com/case-studies/accelerating-first-human-start-complex-gmo-oncology-clinical-trial。
[15] Nishizaki D、Law A、Li B等人。超靈敏ctDNA監測揭示晚期癌症免疫治療反應的早期預測因子。npj精準腫瘤學。2026。下載網址：https://www.nature.com/articles/s41698-026-01287-3