早期临床试验仍是创新药投资、授权许可及产品组合优先级的重要转折点。为了在药物开发早期产出更多实用数据，相关研究正变得愈发复杂。
首次人体试验 (FIH) 仍以健康志愿者和受试者为研究对象，针对多种适应症开展安全性、耐受性、药代动力学研究，且普遍同步评估药效学生物标志物。除此之外，此类研究还可为剂量优化、早期药物活性评估、目标受试者群体筛选以及全球临床方案设计提供重要参考依据。早期临床试验日渐成为决定临床开发项目整体走向的关键阶段[1,2, 11]。
早期临床开发的新兴发展趋势
根据我们的经验，早期临床开发设计正逐步转向在单一研究中，将安全性评估与早期疗效信号判断合二为一。这与传统模式有所不同，既往通常以一项研究主攻安全性评估，随后再依托另一项研究开展概念验证。
将资产/研究用药品 (IMP) 的安全性与早期疗效评估整合到单一研究中，具备多重优势。独立的标准剂量递增和扩展研究通常旨在确定耐受剂量，但可能不足以充分表征剂量-反应关系、暴露-反应关系或给药方案-反应关系，而这些关系对于支撑后期临床开发阶段（即疗效验证）至关重要。相比之下，对安全性与疗效进行整合的研究数据，能够表征这些关系，或至少能对其进行预测。
基于这些关系，可为后期临床研究选定剂量。因此，剂量探索是早期临床开发过程中的关键一环。实际上，早期给药剂量决策若不够理想，可能会干扰安全性解读、掩盖疗效信号，并使后期研究设计更具挑战性。即使确定了耐受剂量，但若未能充分表征后期稳妥选择所需的剂量-反应关系，早期项目推进仍会受阻。因此，剂量选择与剂量优化不能局限于单纯的技术工作，而应作为战略性开发决策，核心目标为优化临床获益、严控非必要药物毒性、提升药物后期研发的成功率[3]。
生物标志物正在重塑概念验证的启动节点
近年来，分子生物标志物在筛选、分析及定量技术不断取得进步，这有助于将安全性评估与早期疗效信号整合到临床研究中。分子生物标志物策略正在改变人们对早期临床研究成果的预期。尽管分子生物标志物早已用于研究人群筛选，但《免疫学前沿》于2025年发表的一篇综述指出，伴随高通量检测平台普及，生物标志物的发现、验证和富集策略正逐步纳入早期临床试验，助力优化试验终点设计[4]。核心启示在于，当借助连续生物标志物监测来检测反应时，概念验证，即由IMP机制所产生的疗效信号，可在临床开发过程中的早期便确定下来。其中一个示例即循环肿瘤DNA (ctDNA) 动力学的应用日益增多，这有助于申办方在后期临床终点数据成熟之前，甚至早于常规影像学检查，便可判断疗效信号是否具备生物学意义[15]。
《癌细胞》(Cancer Cell) 近期刊发的一篇ctDNA相关评述持类似观点，指出ctDNA是实用的生物标志物工具，可在早期临床研究中检测可靶向突变、预判治疗反应、监测肿瘤进化，并为药代动力学与药效动力学评估提供依据[5]。《实验与临床癌症研究杂志》(Journal of Experimental & Clinical Cancer Research) 于2025年发表的一篇综述进一步拓展了上述观点，认为除用于受试者筛选外，ctDNA还支持申办方在I期临床开发早期作出剂量优化、机制验证及分子学反应的相关决策[12]。
通过生物标志物检测识别早期疗效信号，对投资者而言具有价值，因为这有助于他们合理把控投资方向和投资力度。对于申办方，尤其是资金有限的生物生物技术企业而言，影响十分显著。
生物标志物与受试者筛选
如前文所述，除提供早期疗效信号之外，分子生物标志物还有助于实现受试者人群的精准筛选。这一优势尤为重要，因为宽泛的早期入组有时反而会使研究项目受挫。广泛的受试者人群会加快招募进度或生成探索性假设，但也可能传递积极有效却无法落地执行的疗效信号。适应性富集设计正逐渐用于解决上述问题，其允许在试验初期采用宽泛入组策略。随着早期数据的生成，逐步将受试者招募范围收窄至经生物标志物界定的亚组。该设计能够降低异质群体疗效弱化的风险，并提升早期研究结果用于支撑决策的可能性。对于资金紧张的申办方而言，若生物标志物策略既能确定检测指标，又能筛选受试者人群，便可实现价值优化[12,13]。
复杂临床研究的运营执行
该综合方法存在明显的利弊权衡，会显著提升试验设计与运营执行的复杂度。
复杂度的提升凸显了卓越运营的重要性。
运营执行质量和科研质量相互交织、密不可分。微小执行差距也会对早期研究中的数据质量和决策价值产生重大影响。在早期肿瘤临及其他复杂研究中，监管周期、研究中心启动、样本物流以及生物标志物检测周期，会直接影响筛选可行性、受试者资格与早期疗效信号的可解释性。运营规划已不再是科学研究的下游环节。它是决定科学研究成果是否经得起实践考验的条件之一。
诺为泰近期开展的一项肿瘤学首次人体试验 (FIH) 研究便很好地印证了这一点。挑战不仅仅在于速度，还需在成熟的研究中心数量有限的前提下，统筹协调生物安全监督、研究中心准备就绪以及同步监管活动等复杂的启动要求。由此带来的广泛启示是，在复杂的早期临床研究中，项目启动质量直接决定早期数据是否足够可靠、能否支撑后续决策[14]。
运营执行是决定早期数据是否能够支撑决策或仅具有描述性价值的关键因素。早期项目鲜少因缺乏数据而失败。之所以失败，往往是由于所获数据可靠性不足，无法稳妥支撑下一阶段研发决策。2025年定稿的 ICH E6(R3) 进一步明确，质量需从项目初期就纳入试验设计与实施之中，尽早识别关键质量因素，并保障试验过程兼具可行性与适用性[6]。
除健康志愿者的首次人体试验外，早期‑肿瘤临床试验的复杂度亦大幅提升，逐渐从从单一剂量递增研究逐步转变为具有高度适应性的生物标志物‑驱动临床开发项目。现代设计通常融合贝叶斯方法和基于模型的方法，如贝叶斯最优区间设计 (BOIN）、连续重评估方法 (CRM) 以及I/II期无缝扩展。这些方法往往需要数量更庞大的受试者，以支持多队列、多剂量水平以及多个探索性疗效信号研究，而非仅局限于确定单一的最大耐受剂量。与此同时，随着靶向疗法、抗体药物偶联物 (ADC)、细胞疗法及免疫‑肿瘤联合疗法快速发展，临床试验愈发要求开展分子预‑筛选、连续肿瘤活检、先进影像学检查以及纵向生物标志物评估。这些要求提升了运营强度、筛选失败率和数据复杂度，对研究中心、基础设施以及实验室、影像与临床团队之间的协调提出了更高的要求，已远超传统早期‑肿瘤试验的范畴，甚至更进一步凸显了在这些研究中实现卓越运营的必要性。
复杂早期临床研究的背景
厘清复杂早期临床研究在申办方整体临床开发策略中的定位，能够提升临床项目的成功概率。体现这一策略的核心文件是临床开发计划 (CDP)。CDP详细规划了早期临床试验完成后的中期和晚期临床试验方案，聚焦目标研究人群及目标适应症的相关研究终点/结果衡量指标，尤其是具有临床意义的指标，以确定监管机构是否会批准研究用药品上市。CDP通常会纳入监管策略，尤其是当申办方寻求在多个区域获批时。这些区域受不同监管机构管辖，例如美国食品药品监督管理局 (FDA)、欧洲药品管理局 (EMA) 或日本药品医疗器械管理局 (PMDA)。诺为泰的经验表明，临床开发规划与监管策略早期对接的重要性正不断彰显，这对布局多区域临床开发的申办方而言尤为关键。
澳大利亚为何是早期开发决策的战略要地
澳大利亚在早期临床开发中之所以仍具有重要战略意义，不仅仅是因为研究可以快速启动，更在于其监管和运营环境能够帮助申办方更早且更有把握地作出关键决策。对于资金紧张的生物技术企业而言，关注点已不再是澳大利亚能否为早期开发提供支持，而是若在布局策略中将其排除在外，企业或将蒙受哪些损失。更快的启动速度、更低的早期净成本，以及更早的概念验证数据生成，有助于延长资金续航期、提升战略灵活性。这背后得益于通过澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 临床试验通知 (CTN) 方案和研发税收激励政策实现快速启动，有助于改善早期开发项目的试验净效益。对于早期数据影响企业融资、项目合作及全球监管规划的临床项目而言，这一点尤为重要。在这类项目中，即便仅将决策周期缩短3至6个月，也会对项目的走向产生实质性影响[7, 8, 9]。
澳大利亚在早期临床开发中的重要性，已不再仅仅关乎速度或成本。其核心优势在于缩短从首批数据产出到下一次高风险决策之间的间隔周期。在早期数据影响企业融资、项目合作与全球规划的市场中，这已不仅是运营优势，更是一种战略优势。
申办方在需要获得可指导后续监管、制定全球开发策略，且同时经受监管机构与投资者严格审查的优质早期临床数据时，往往会选择澳大利亚。这对于囊括了细胞与基因疗法的先进生物制剂尤为关键，因为在这些领域中，执行质量和数据可信度更为重要。澳大利亚坐拥大量专业化I期及首次人体试验机构，肿瘤学和先进疗法领域优势突出。与受试者群体相比，该国研究者与研究中心高度集中，这为适应性设计和扩展队列研究提供了有力支撑。我们曾见证过不少项目，依托澳大利亚CTN路径，从概念阶段迅速推进至首次人体给药，其产出的早期临床数据既能为大范围临床开发探讨提供后续支撑，也可全面地呈现于全球投资者舞台。
澳大利亚的监管框架允许申办方根据澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 规定的两条审批路径对未获批治疗用品开展临床试验，即临床试验通知 (CTN) 和临床试验批准 (CTA) 机制。CTN路径通常适用澳大利亚人类研究伦理委员会和审批机构承担科学严谨性和伦理规范性审查主要责任的情形；CTA路径则适用于在试验启动前需要TGA对产品数据进行审查的情形[7, 8]。与此同时，根据澳大利亚《临床试验结果认定指南》，纳入认定范围的临床试验活动，应视为符合研发税收激励政策下核心研发活动的认定标准[9]。结合澳大利亚健康与医学研究国家一站式服务中心等现行国家改革举措，上述举措共同印证，澳大利亚在早期开发决策中始终被视为战略要地[10]。
对于申办方的价值意义
对申办方而言，所带来的启示不言而喻：早期临床开发应被视为检验和强化项目核心假设的阶段。其中包括尽早借助剂量、生物标志物和受试者筛选策略强化疗效信号，同时确保运营执行足够稳妥，以产出能够有效指导下一阶段临床开发的证据。
在诺为泰，我们发现，出色的临床项目会利用I期及II期早期阶段提前检验这些假设，以便后续国际临床试验有据可循，而非受困于本可避免的不确定性。对于将早期试验外包的生物技术公司和中小型制药企业而言，核心问题已不仅仅是“谁能最快启动临床研究”，而是“谁能生成有力证据，指导下一阶段的临床开发”。若早期临床研究产出上述级别的证据，便能为稳健高效地开展全球临床开发奠定坚实基础。
参考文件：
[1] 美國食品藥物管理局。首次人體試驗的臨床考量。2024。下載網址：https://www.fda.gov/media/184323/download。
[2] 藥理學前沿。對藥效動力學反應早期、精準且安全的臨床評價。2024。下載網址：https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1367581/full。
[3] Schuck RN，Li R-J，Williams M，Parker VJ，Pacanowski M。罕見疾病藥物開發中的劑量探索與優化。自然評論：藥物發現。2026。doi:10.1038/d41573-026-00035-3。下載網址：https://www.nature.com/articles/d41573-026-00035-3
[4] 優化早期階段免疫療法試驗：生物標記富集策略的重要作用。免疫學前沿。2025。下載網址：https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1664443/full
[5] 循環腫瘤DNA作為生物標記在早期臨床試驗中應用。癌細胞。2026。下載網址：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00504-5
[6] 國際醫藥法規協和會。ICH E6(R3) 藥物臨床試驗品質管制規範。最終版本於2025年1月6日正式採納。下載網址：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf
[7] 澳洲治療用品管理局。在澳洲，涉及尚未獲准治療用品的臨床試驗可透過臨床試驗通報或臨床試驗核准兩種機制展開。2025年5月6日更新。下載網址：https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/access-pathways/clinical-trials
[8] 澳洲治療用品管理局。臨床試驗通報制度 (CTN)。2025年4月9日更新。下載網址：https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/access-pathways/clinical-trials/clinical-trial-notification-ctn-scheme
[9] business.gov.au。臨床試驗結果認定指南。2025年更新。下載網址：https://business.gov.au/grants-and-programs/research-and-development-tax-incentive/assess-if-your-randd-activities-are-eligible/clinical-trials-determination-guide
[10] 澳洲臨床試驗 / 澳洲政府。健康與醫學研究國家一站式服務中心。2025年11月26日更新。下載網址：https://www.australianclinicaltrials.gov.au/national-reforms/national-one-stop-shop-health-and-medical-research
[11] Okusanya OO，Patilea-Vrana GI，Sireci A等。FDA-AACR抗腫瘤藥品劑量優化策略：基於創新試驗設計與生物標記的早期臨床試驗。臨床癌症研究。2025;31(23)：4882-4890。下載網址：https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-25-1918
[12] Guigal-Stephan N，Lockhart B，Moser T，Heitzer E。ctDNA在第I期臨床試驗藥物開發中系統化應用的前瞻性綜述。實驗與臨床癌症期刊。2025；44:79。下載網址：https://doi.org/10.1186/s13046-025-03328-4
[13] Tu Y，Renfro LA。腫瘤學適應性富集臨床試驗設計的最新進展。治療創新與監管科學。2024；58:1201-1213。下載網址：https://link.springer.com/article/10.1007/s43441-024-00698-3
[14] Novotech。加速啟動複雜基因改造生物體 (GMO) 腫瘤臨床試驗的首次人體試驗。案例研究。2026年3月20日發表。下載網址：https://novotech-cro.com/case-studies/accelerating-first-human-start-complex-gmo-oncology-clinical-trial。
[15] Nishizaki D、Law A、Li B等人。超靈敏ctDNA監測揭示晚期癌症免疫治療反應的早期預測因子。npj精準腫瘤學。2026。下載網址：https://www.nature.com/articles/s41698-026-01287-3