作者：Sharleen Menezes，資深毒理學家
Sharleen Menezes擔任Novotech藥物開發諮詢團隊的資深毒理學家（哲學博士、美國毒理學資格認證委員會認證毒理學家），負責為委託方提供毒理學策略、非臨床規劃，以及面向FDA的開發決策的諮詢服務。她深耕全球藥物研發領域，為不斷變化的監管框架帶來科學務實的獨特視角。
Sweta Kumar，資深顧問
Sweta Kumar（獸醫學博士，歐洲註冊毒理學家）是Novotech藥物開發諮詢團隊的資深毒理學家，深耕非臨床安全性評估與藥物開發領域逾15年。她為委託方提供非臨床研發策略與監管規劃諮詢服務，在開發決策的證據生成方面具備深厚專業能力。
執行觀點
美國食品藥物管理局 (FDA) 發布的《新穎替代方法 (NAMs) 指南草案》，將討論焦點從政策方針轉向了監管執行。根據《FDA現代化法案2.0（2022年）》，FDA首次制定了一套實務框架，闡明與人類相關的非動物資料如何為監管決策提供支援。對產業而言，這意味著營運轉型，而不僅僅是理念轉變。
這份指南重新界定了NAMs資料和證據的生成與評估方式：
- 從常規非臨床研究方案組合，轉向以問題為導向的證據生成。
- 從以動物模型為標準，轉向以人類相關性為首要標準。
以特定監管問題及人類相關性為核心設計的研究計畫，將變得更加具效率與預測性。相反地，在缺乏明確決策框架的前提下而採用NAMs的研究計畫，則可能增加複雜性，無助於降低不確定性。
核心轉變
1. 動物研究不再是預設選項
這份指南消除了動物實驗在預設情況下為必要這一隱含假設。相反地，現行的期望是，無論是動物模型還是NAMs，其合理性皆應以其是否能夠解答特定監管問題為依據。
這並非放寬評估標準，而是舉證責任的轉移。
非臨床啟示：
研究計畫必須圍繞關鍵決策終點（例如，標靶介導毒性、人類特異性藥理作用、脫靶風險）進行設計，並清楚闡明所採用方法對計畫具備最高資訊價值的依據。
若無法證明其相關性，非臨床研究將構成監管責任。
2. 驗證具有情境特異性，而非普適性
FDA正在摒棄「NAMs要求展開廣泛、跨適應症驗證」這一觀點。相反地，可接受性與「使用情境」密切相關。
委託方在採用NAMs方法評估臨床資產的安全性和有效性時，將擁有更大的靈活性，但同時需對該方法進行更嚴謹的科學論證，而非事先必須完成NAMs的形式化驗證。
非臨床啟示：
委託方須明確界定：
- NAMs可解決哪些問題？
- 為何NAMs比現有方法更具資訊價值？
- 研究結果如何轉化為監管決策？
機轉模型（例如肝毒性、免疫活化、物種特異性生物學）是理想的候選方案，但前提是此類方案須與決策過程緊密結合。
3. 證據整體性成為預設評估框架
NAMs並非旨在完全取代動物研究。恰恰相反，FDA強調應綜合考量所有可得的非臨床和臨床證據，從整體性進行評估。
現階段，NAMs將會採取以下做法：
- 僅在相關研究具備同等或更優的人類相關性時，才予以替代
- 在資料轉譯存在不確定性時，作為動物資料的補充
- 解決體內模型無法處理的機轉模糊性
非臨床啟示：
研究重點從單項研究轉向整體證據組合的一致性。
資料必須在以下方面保持一致：
- 體外試驗/NAMs結果
- 體內非臨床資料
- 新興及既有（現有）臨床認知
即便具備充分科學性，缺乏明確監管論述的碎片化資料集也難以論證其可靠性。
4. 結構化評估框架——伴隨更高標準的要求
FDA提出了四大支柱，作為NAMs的結構化評估框架：
- 使用情境
- 人類生物學相關性
- 技術表現
- 適用目的
這些並非新概念，但如今已成為明確的監管標準。
非臨床啟示：
成功與否取決於對所生成資料的充分論證，而非資料量的多寡。
- 是否已前瞻性地定義了使用情境？
- 是否已制定驗收標準？
- 與監管決策的關聯性是否明晰？
如今，詳盡的科學依據與資料本身同等重要。
5. 儘早與FDA溝通對接是風險管控，而非流程形式
這份指南著重強調在提交新藥臨床研究申請 (IND) 前進行溝通的重要性，尤其是在NAMs旨在取代或大幅調整傳統方法的情況下。
非臨床啟示：
監管溝通已成為研究設計的重要環節：
- 符合使用情境
- 就結果解讀達成一致
- 闡明對IND支持性研究要求的影響
在後期階段才對NAMs策略進行論證，很可能導致重複作業、額外研究或審查延誤。早期溝通不僅僅關乎是否獲得許可，更在於保護30天的IND審查期限，避免因缺乏背景脈絡的NAMs資料而引發不必要的補件要求 (IR)。
NAMs當前可發揮監管價值的領域
當人類特異性生物學構成風險主因，且動物模型已知存在轉譯侷限時，NAMs最能體現其效用。在此情形下，NAMs在監管框架內既可發揮支持作用，亦可直接輔助決策制定。
目前主要應用領域包括：促心律失常（QT/TdP 風險）、膽汁淤積性及轉運體介導的藥物性肝損傷（DILI）、生物製劑的免疫風險、轉運體介導的腎小管損傷、光毒性風險，以及局部耐受性（皮膚/眼部）。
在上述領域，只要NAMs的決策作用界定清晰、論證充分，即可替代動物研究，或實質性降低對動物研究的依賴。
NAMs的侷限領域
儘管NAMs應用已日趨廣泛，但在複雜毒性、全身性毒性和低發生率毒性方面仍存在侷限，現有模型尚無法充分類比人類生物學特徵。
主要侷限如下：特異性或免疫介導的DILI、全身性毒性、中樞神經系統及行為學終點、後期生殖與發育毒性，以及致癌性。
NAMs的應用範圍應有所選擇，僅用於能夠增強監管信心的場景，而非可能引入不確定性的領域。
委託方可能面臨的挑戰
定位NAMs在非臨床與監管整體策略中的角色至關重要，主要挑戰包括：
- 在NAMs尚不足以支撐決策的領域貿然應用，非但無法提高效率，反而會形成資料缺口
- 生成機轉性資料，卻未指向具體監管決策
- 將NAMs直接替代傳統方法，而非在整合證據框架中有針對性地加以運用
- 遲遲未就使用情境及資料解讀與監管機構達成共識
NAMs策略若缺乏清晰界定，可能導致複雜性上升，而研究負擔未減；反之，精準應用則可簡化開發流程並提振監管信心
案例研究洞察：僅依賴NAMs的策略何時可行
只有當滿足特定的邊界條件時，以NAMs為核心的非臨床資料組合才具備可行性。例如：
- 單株抗體且無相關動物物種可供藥理學研究
- 標靶生物學特性已充分表徵，並具有明確的臨床先例
- NAMs已覆蓋結合性、選擇性、功能活性和免疫風險評估
- 安全性與PKPD建模假設顯示，與同類分子的現有資料相吻合
- 人體暴露量可透過機轉性建模方法（如PBPK）可靠預測
核心啟示：
此模式不具備普適性，僅適用於NAMs能夠替代動物資料、且不削弱監管信心的特定情形。
Novotech的解讀
將NAMs納入開發體系，本質上屬於非臨床策略範疇，並將直接產生監管層面的影響。
委託方面臨的核心抉擇，不在於是否採用NAMs，而在於確認其在哪些環節能夠實質性提升監管決策的信心。
有效實施須滿足以下條件：
預先界定決策節點（例如支援IND申報的安全性資料、作用機制、劑量選擇）
識別NAMs能夠提供更優或互補性洞察的環節
確保研究結果具備監管框架內的可解讀性
儘早與監管機構就使用情境和預期達成共識
任何NAMs若要通過篩選，須證明其能夠直接為監管決策提供資訊，例如物種選擇、劑量論證或風險緩解，而非僅能生成機轉性資料。其目標並非追求創新本身，而在於建立監管信心。
Novotech的藥物開發諮詢團隊可針對您的NAMs策略進行審視，整理決策節點，並撰寫論證其相較於傳統資料具有非劣效性的監管論述。我們可助力您的資料具備充分條件以獲得監管認可，同時避免引入複雜性、重複作業或延誤。
前景展望
未來數年內，NAMs的應用有望沿以下方向發展：
在特定適應症領域形成先例，即NAMs在限定使用場景下獲得認可
提升全球監管機構間及產業協作層面的監管一致性
更強調整合性證據組合，而非單一獨立資料集
但對動物研究的完全取代，特別是全身性或多器官毒性領域，短期內恐難實現。
結語
FDA並未降低非臨床證據的標準，而是改變標準的定義方式。
核心問題不再是研究是否已完成，而是資料的整體性及證據權重能否充分支持當前的監管決策。
NAMs現已納入該決策框架，然其前提是論證清晰、目的適用且與決策直接關聯。