FDA의 New Approach Methodologies (NAMs) 초안 가이드라인: 신약 개발 전략의 구조적 변화

By: Sharleen Menezes, Senior Toxicologist

Sharleen Menezes 박사(PhD, DABT)는 노보텍 Drug Development Consulting 그룹의 선임 독성학자로, 스폰서의 독성 전략, 비임상 개발 계획 및 FDA 대응 전략 수립을 지원하고 있습니다. 글로벌 신약 개발 경험을 바탕으로, 변화하는 규제 환경에 대해 실질적이고 과학 중심적인 인사이트를 제공합니다.

Sweta Kumar, Senior Consultant

Sweta Kumar 박사(DVM, ERT)는 노보텍 Drug Development Consulting 그룹의 선임 독성학자로, 15년 이상의 비임상 안전성 평가 및 신약 개발 경험을 보유하고 있습니다. 비임상 전략과 규제 계획 수립을 지원하며, 개발 의사결정을 위한 근거 데이터 확보 분야에서 전문성을 갖추고 있습니다.

전략적 시사점

FDA의 New Approach Methodologies (NAMs) 초안 가이드라인은 단순한 정책 방향 제시를 넘어, 실제 규제 적용 단계로 논의가 확장되었다는 점에서 중요한 의미를 갖습니다. 이번 가이드라인은 FDA Modernization Act 2.0(2022)을 기반으로, 인간의 생물학적 반응을 보다 정확하게 예측할 수 있는 비동물(non-animal) 기반 데이터가 규제 의사결정을 어떻게 지원할 수 있는지에 대한 실질적인 프레임워크를 처음으로 제시했습니다. 업계 관점에서 이는 단순한 개념적 변화가 아니라, 신약 개발 운영 전략 전반의 구조적 변화를 시사합니다.

FDA는 이번 가이드라인을 통해 NAMs 데이터와 근거 평가 방식의 기준을 다음과 같이 재정립하고 있습니다.

• 기존의 정형화된 비임상 패키지 중심 접근에서, 규제 질문 중심의 데이터 생성 전략으로 전환  
• 동물모델을 절대적 기준으로 삼는 방식에서, 인체 연관성(human relevance)을 핵심 판단 기준으로 전환  

즉, 특정 규제 질문에 맞춰 설계되고 인체 연관성을 기반으로 구축된 개발 프로그램은 보다 효율적이고 예측 가능한 전략이 될 수 있습니다. 반면, 명확한 의사결정 체계 없이 NAMs를 도입할 경우에는 오히려 개발 복잡성만 증가시키고, 불확실성을 충분히 줄이지 못할 가능성도 존재합니다.

무엇이 달라지는가

1. 동물시험은 더 이상 기본 전제가 아니다

이번 가이드라인은 동물시험이 기본적으로 요구된다는 기존 접근 방식에 변화를 제시했습니다. 이제 FDA는 동물모델과 NAMs 여부와 관계없이, 각 방법론이 특정 규제 질문에 얼마나 적절하게 답할 수 있는지를 중심으로 평가합니다.

이는 평가 기준이 완화되었다기보다, “어떤 데이터를 사용했는가”보다 “무엇을 입증할 수 있는가”에 대한 판단 기준이 변화하고 있음을 의미합니다.

비임상 개발 측면의 시사점

이에 따라 비임상 개발 프로그램은 다음과 같은 핵심 의사결정 요소를 중심으로 보다 전략적으로 설계되어야 합니다.

• 표적 기반 독성(target-mediated toxicity)  
• 인체 특이적 약리작용  
• 오프타깃(off-target) 위험성  

또한, 선택한 시험 방법이 해당 규제 질문에 왜 가장 적합한지, 그리고 충분한 과학적 근거를 제공할 수 있는지에 대한 명확한 설명이 요구됩니다.

단순히 관행적으로 수행된 비임상시험이나, 관련성에 대한 충분한 설명 없이 생성된 데이터는 향후 규제 리스크로 이어질 가능성이 있습니다.

2. 검증(validation)은 ‘보편성’보다 ‘사용 맥락’ 중심으로 변화

FDA는 NAMs가 광범위한 검증을 거쳐야 한다는 기존 접근 방식에서 점차 벗어나고 있습니다. 대신, 특정 NAMs가 어떤 상황과 목적(context of use)에서 활용되는지에 따라 규제 수용 가능성을 판단하는 방향으로 전환하고 있습니다.

이에 따라 스폰서는 안전성 및 유효성 평가 과정에서 NAMs를 보다 유연하게 활용할 수 있게 되었지만, 동시에 해당 접근의 과학적 타당성과 활용 목적을 보다 명확하게 설명해야 하는 책임도 커지고 있습니다.

비임상 개발 측면의 시사점

이에 따라 스폰서는 다음과 같은 사항을 명확히 정의해야 합니다.

해당 NAMs가 어떤 규제 질문에 답하기 위한 것인지  

기존 접근 방식 대비 어떤 측면에서 더 유의미한 정보를 제공할 수 있는지  

생성된 결과가 규제 의사결정에 어떻게 활용될 수 있는지  

특히 간독성, 면역 활성화, 종 특이적 생물학적 반응 등 기전 중심(mechanistic) 모델은 효과적인 대안이 될 수 있습니다. 다만 이러한 모델 역시 실제 규제 의사결정과 어떻게 연결되는지에 대한 명확한 설명이 함께 제시되어야 합니다.

3. ‘통합적 근거 평가(Totality of Evidence)’가 기본 프레임워크로 자리 잡다

FDA는 NAMs를 동물시험의 완전한 대체 수단으로 접근하기보다, 기존 비임상 및 임상 데이터와 함께 종합적으로 평가하는 통합적 근거 평가(totality of evidence) 접근을 강조하고 있습니다.

현재 FDA는 NAMs를 다음과 같은 방식으로 활용하고 있습니다.

• 인체 연관성이 동등하거나 더 우수한 경우, 동물시험을 대체하는 자료로 활용  
• 동물 데이터만으로 해석이 어려운 경우, 보완적 근거로 활용  
• 기존 in vivo 모델로 설명하기 어려운 기전적 불확실성을 해소하기 위한 자료로 활용  

비임상 개발 측면의 시사점

핵심은 개별 시험 결과 자체보다, 전체 데이터 패키지가 얼마나 논리적으로 연결되고 일관된 설명 체계를 갖추고 있는가에 있습니다.

이를 위해 데이터는 다음 요소 간의 정합성을 확보해야 합니다.

• In vitro 및 NAMs 데이터  
• In vivo 비임상 데이터  
• 기존 또는 축적 중인 임상적 이해  

과학적으로 우수한 데이터라 하더라도, 이를 규제 의사결정과 연결하는 명확한 논리가 부족하다면 충분한 설득력을 확보하기 어려울 수 있습니다.

4. 구조화된 평가 체계 도입과 높아진 기대 수준

FDA는 NAMs 평가를 위해 다음 네 가지 핵심 요소를 제시했습니다.

• 사용 맥락(Context of Use)  
• 인체 생물학적 연관성(Human Biological Relevance)  
• 기술적 수행 성능(Technical Performance)  
• 목적 적합성(Fit-for-Purpose)  

이들 요소는 새로운 개념이라기보다, 기존에 논의되어 온 평가 기준을 보다 명확하고 체계적인 규제 프레임워크로 정립했다는 점에서 의미가 있습니다.

비임상 개발 측면의 시사점

향후 개발 성공 여부는 단순한 데이터의 양보다, 데이터가 얼마나 명확한 목적과 규제 활용 방향을 갖추고 있는지에 더욱 좌우될 것으로 보입니다.

• 사용 목적이 사전에 명확히 정의되어 있는가  
• 수용 기준이 적절하게 설정되어 있는가  
• 규제 의사결정과의 연결성이 명확한가  

즉, 데이터를 생성하는 것 자체보다, 해당 데이터를 어떤 논리와 근거 체계로 설명하고 활용할 수 있는지가 더욱 중요해지고 있습니다.

5. FDA와의 조기 협의는 형식적 절차가 아닌 핵심 리스크 관리 전략

FDA는 특히 NAMs가 기존 접근 방식을 대체하거나 크게 변경하는 경우, pre-IND 단계에서의 조기 협의를 강하게 권고하고 있습니다.

비임상 개발 측면의 시사점

규제기관과의 논의는 이제 단순한 커뮤니케이션 절차를 넘어, 개발 전략의 핵심 요소로 자리 잡고 있습니다.

• 사용 목적에 대한 사전 공감대 형성  
• 결과 해석 방식에 대한 규제기관과의 정렬  
• IND 제출 요건에 미치는 영향에 대한 명확한 이해  

반대로 후기 개발 단계에서 NAMs 전략을 설명하려 할 경우, 추가 시험 요구나 검토 지연으로 이어질 가능성이 높아질 수 있습니다. 따라서 조기 협의는 단순한 승인 절차가 아니라, IND 심사 과정에서 불필요한 정보 요청(Information Request, IR)을 최소화하고 규제 불확실성을 줄이기 위한 핵심 리스크 관리 전략으로 볼 수 있습니다.

현재 NAMs가 가장 효과적으로 활용되는 분야

NAMs는 인체 특이적 생물학적 반응이 위험성 평가에 중요한 영향을 미치고, 동물모델의 예측 한계가 잘 알려진 분야에서 특히 효과적으로 활용되고 있습니다. 이러한 영역에서 NAMs는 규제 프레임워크 내에서 보완적 근거 자료 또는 의사결정 지원 도구로 활용될 수 있습니다.

현재 주요 적용 분야에는 다음이 포함됩니다.

• 부정맥 위험성(proarrhythmia, QT/TdP risk)  
• 약물 유발 담즙정체와 수송체 매개성 간손상(DILI)  
• 바이오의약품의 면역학적 위험성  
• 수송체 매개 신세뇨관 손상  
• 광독성 위험성(phototoxicity liability)  
• 국소 내약성(local toleration, 피부·안구) 평가  

이러한 분야에서는 NAMs의 역할과 규제 의사결정에서의 활용 목적이 명확하게 정의되고 과학적으로 뒷받침될 경우, 동물시험을 대체하거나 동물시험 의존도를 실질적으로 낮추는 데 기여할 수 있습니다.

아직 NAMs만으로 충분하지 않은 영역

분명한 진전에도 불구하고, NAMs만으로는 아직 충분한 평가가 어려운 영역도 존재합니다. 특히 현재의 모델로는 인체 생물학을 완전히 재현하기 어려운 복합적·전신적· 낮은 빈도 독성 분야에서 한계가 남아 있습니다.  

대표적인 한계 영역에는 다음이 포함됩니다.

• 특이체질성(idiosyncratic) 또는 약물 유발 면역매개성 간손상(DILI)  
• 전신 독성(systemic toxicity)  
• 중추신경계(CNS) 및 행동학적 평가 항목  
• 후기 생식 및 발생 독성  
• 발암성(carcinogenicity)  

이러한 영역에서는 현재로서는 동물시험과 기존 비임상 데이터가 여전히 중요한 역할을 하고 있으며, NAMs는 보완적 도구로 활용되는 단계에 머물러 있습니다.

스폰서가 직면할 수 있는 주요 과제

NAMs를 비임상 및 규제 전략 내에서 어떻게 활용하고 통합할 것인지는 개발 성공에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

스폰서가 직면할 수 있는 주요 과제는 다음과 같습니다.

• 아직 규제 의사결정 수준까지 충분히 확립되지 않은 영역에 NAMs를 적용해, 오히려 데이터 공백이나 해석상의 불확실성을 초래하는 경우  
• 기전 중심 데이터는 확보했지만, 이를 실제 규제 의사결정과 효과적으로 연결하지 못하는 경우  
• NAMs를 통합 개발 전략의 일부가 아닌, 단순한 동물시험 대체 수단으로 접근하는 경우  
• 사용 목적(context of use)과 데이터 해석 방향에 대한 규제기관과의 논의를 늦추는 경우  

명확한 전략 없이 도입된 NAMs는 개발 복잡성을 높이고 규제 불확실성을 증가시킬 수 있습니다. 반면, 적절한 목적과 과학적 근거를 바탕으로 활용될 경우에는 개발 효율성과 규제 신뢰도를 동시에 향상시키는 중요한 도구가 될 수 있습니다.

사례 인사이트: NAMs 중심 전략이 가능한 경우

특정 조건에서는 NAMs 기반 비임상 패키지가 현실적인 개발 전략이 될 수 있습니다. 예를 들어 다음과 같은 경우입니다.

• 약리학적으로 적절한 동물종이 존재하지 않는 단일클론항체  
• 충분한 임상 선례가 축적된 표적 생물학(target biology)  
• 결합력, 선택성, 기능 활성 및 면역 위험성을 평가할 수 있는 NAMs 확보  
• 비교 약물(reference compound) 데이터와 일관성을 보이는 안전성 및 PK/PD 모델링  
• PBPK(Physiologically Based Pharmacokinetic) 등 기전 기반 모델링을 통한 인체 노출 예측 가능성 확보  

핵심 시사점

다만 이는 모든 프로그램에 적용 가능한 일반적인 개발 모델이라기보다, 규제 신뢰도를 유지하면서 제한적으로 동물 데이터를 대체할 수 있는 특정 사례에 가까운 접근입니다.

노보텍의 관점

NAMs의 도입은 비임상 전략과 규제 전략이 함께 맞물린 의사결정의 영역입니다.

스폰서에게 중요한 질문은 “NAMs를 사용할 것인가”가 아니라, “어떤 영역에서 규제 의사결정의 신뢰도와 예측 가능성을 실질적으로 높일 수 있는가”입니다.

효과적인 활용을 위해서는 다음과 같은 요소가 필요합니다.

• IND 지원 안전성 평가, 기전 분석, 용량 선정 등 핵심 의사결정 지점 정의  
• NAMs가 기존 접근 대비 더 우수하거나 보완적인 통찰을 제공할 수 있는 영역 식별  
• 생성된 데이터의 규제 해석 가능성과 활용 방향 확보  
• 사용 목적(context of use)과 기대 수준에 대한 규제기관과의 조기 공감대 형성  

궁극적으로 중요한 것은 단순한 기전 데이터 생성이 아니라, 해당 데이터가 종 선택, 용량 설정, 리스크 완화 등 실제 규제 의사결정을 얼마나 효과적으로 지원할 수 있는가입니다.

노보텍 Drug Development Consulting(DDC)은 스폰서의 NAMs 전략과 규제 대응 체계를 검토하고, 기존 데이터 대비 비열등성(non-inferiority)을 포함한 규제 수용 가능성을 평가합니다. 이를 통해 불필요한 복잡성, 추가 시험, 개발 지연을 최소화하면서 규제 승인 가능성을 높일 수 있도록 지원합니다.

향후 전망

향후 수년간 NAMs의 활용은 다음과 같은 방향으로 확대될 것으로 예상됩니다.

• 특정 적응증 중심의 규제 선례 축적  
• 글로벌 규제기관 간 평가 기준의 일관성 강화  
• 개별 데이터셋보다 통합적 근거 패키지(totality of evidence)에 대한 중요성 확대  

다만, 전신 또는 다기관 독성 평가와 같은 복합 영역에서 동물시험을 완전히 대체하는 것은 단기간 내 실현되기 어려울 것으로 전망됩니다.

결론

FDA는 비임상 근거 수준 자체를 낮추고 있는 것이 아닙니다. 오히려 “무엇이 충분한 근거인가”에 대한 판단 기준을 새롭게 정립하고 있습니다.

이제 핵심 질문은 단순히 “시험이 완료되었는가”가 아니라, “전체 데이터와 통합적 근거 체계가 해당 규제 의사결정을 충분히 뒷받침할 수 있는가”입니다.

NAMs는 이제 이러한 판단 체계의 중요한 구성 요소로 자리 잡고 있습니다. 다만, 명확한 사용 목적과 과학적 타당성, 그리고 실제 규제 의사결정과의 연결성이 확보될 때 비로소 실질적인 가치를 발휘할 수 있습니다.