临床试验主文档（TMF）是证明临床试验已按照监管要求（包括药物临床试验质量管理规范）进行的文件汇编。TMF在确保试验由研究者、申办方和研究机构成功管理上发挥着至关重要的作用。
TMF需要在整个试验过程中进行维护，文件分别在试验前、试验期间和试验结束后编制。TMF中包含的文件应确认符合临床试验方案、药物临床试验质量管理规范以及所收集数据的完整性，无需申办方、研究者和研究机构另行解释。
TMF以纸质、电子（eTMF）和混合形式提供，并应要求提供和访问。每个临床试验都需要一个TMF。
申办方和研究者临床试验主文档
TMF由申办方TMF（由申办方公司持有）和研究者TMF（有时称为研究中心文档（ISF）（由研究者/研究机构持有）组成。
研究者对某些文件负责，而申办方对其他文件负责。当研究者受聘于试验申办方（监督并支付临床试验费用的实体）时，他们共同控制研究者和申办方TMF。在这种情况下，研究者和申办方TMF可以结合起来以避免重复。
合同研究组织（CRO）
申办方可以将职责外包给合同研究组织（CRO），这意味着CRO将负责TMF中的一些文件。申办方应向CRO提供进行临床试验所需的必要文件。在临床试验开始前，应核实CRO的质量管理流程得到遵守。
如果涉及多个CRO，申办方需要明确定义期望，包括在各个CRO之间创建、管理、交换、远程访问和保留文档。
临床试验主文档结构
在进行临床试验时，申办方、研究者和研究机构应确定并维护补充TMF所需文件的位置。索引是追踪必要文件位置的最简单方法，必要文件可能存储在不同位置（电子邮件存储库、SOP管理系统和培训记录等）。
文件需要按时间顺序保存在TMF内。归档时用于识别文件的日期包括收到日期、添加到TMF的日期以及批准或到期日期。
临床试验主文档内容
必要文件对评价临床试验的实施过程和试验数据质量起着重要作用。确保在遵守监管要求的前提下成功管理临床试验。
ICH药物临床试验质量管理规范指导原则第8部分概述了视为“必要”的文件以及需要在TMF内归档的其他文件。
必要文件
- 从申办方、研究者和研究机构开展的试验活动中收集的已填写表格、清单和报告。
- 完整的试验用药物（IMP）。
- 高级治疗试验用药物（ATIMP）的可追溯性文件。
- 显示特定试验软件和计算机系统（例如电子病例报告表（eCRF）和交互式响应技术（IRT））证明的验证文件。
- 数据管理计划、数据确认计划和数据审查会议记录。
- 统计分析软件程序验证、统计分析计划和样本量估计。
- 药品生产质量管理规范（GMP）流程文件，包括有关试验用药物（IMP）包装的信息以及试验随机化和设盲的依从性。
被取代的文件
经过修订的文件（尽管文件的含义保持不变）。
TMF中应始终包含最终文件所取代的文件，因为其有助于重建试验。
通信
重建临床试验期间的活动和决定的相关通信需要包含在TMF中。具体通信包括：
- 与伦理委员会、安全监查委员会和监管机构的任何通信。
- CRO、申办方和研究者/研究机构之间的电子邮件应可访问。
- 收发的通信。
访问临床试验主文档
TMF需要随时确保安全，根据申办方和研究者/研究机构授予的角色和权限进行访问。
TMF可能包含会无意中损害临床试验的敏感信息（告知需要在整个试验过程中保持不知情的人员）。
TMF的存储
TMF的存储位置包括纸质和电子服务器机房以及媒体档案。文件需要得到保护并符合条件。
存储设施需要通过环境控制和防止物理损坏来确保安全。存储TMF前应评估安全性、位置、环境风险因素和大小。
申办方和CRO电子临床试验主文档
电子TMF应保障适当的安全性和可靠性，确保无文件丢失或损坏。原始电子临床试验主文档（eTMF）管理的文件应包含：
- 用户账号。
- 安全密码。
- 用于锁定文件或TMF的系统，可以防止未经授权的编辑。
- 定期备份。
- 稽查跟踪，以识别创建和更改文件的日期/时间/用户详细信息。
- 对进行中的活动基于职位的权限（文件访问限制）。
研究者电子临床试验主文档
需要在试验前、试验期间和试验结束后可用，且需要在研究者/研究机构的控制下可访问。
由申办方提供研究者/研究机构TMF中的文件，包括：
- 包含个人数据的文件（代码列表、源文件和签名的知情同意书）。由于数据隐私要求，这些文件由研究者/研究机构负责。
- 临床试验方案。
- 研究者手册（IB）。
- 程序手册。
临床试验主文档质量
为确保TMF的质量和完整性，需要采取以下步骤：
- 质量检查和审查程序，以确保TMF不断更新，并确保已将所有必要文件添加到TMF。
- 文件归档位置正确。
- 及时将文件添加到TMF。
- 正确索引文件。
- 仅具相应权限和角色的人才能访问文件。
- eCFM的稽查跟踪审查。
- 申办方需要确保TMF可供监管机构查阅。
扫描并传输到其他媒体
应实施控制以确保TMF中的所有文件都已完成，未经授权和无稽查跟踪无法编辑。
根据ICH药物临床试验质量管理规范（GCP）指导原则，取代原始文件的eTMF副本应当是原件的核证副本（通过日期和签名验证或通过某些流程创建，由此生成准确的副本）。
在销毁原始文件之前，需要对核证副本进行质量检查，包括：
- 原件和核证副本所包含信息的相似性。
- 文件名的准确性。
- 图像质量。
- 完整且详细的eTMF稽查跟踪。
- 核证过程的批准。
打印、复制或传输文件取决于相关数据的性质。
数字化和传输过程验证
纸质文件可能需要数字化为eTMF和电子存档。应对此过程进行验证，以免重要信息丢失或改变。
数字化和传输后的原始文件销毁
原始文件在TMF中归档后，电子文件的纸质副本即可销毁。必要文件在强制保存期限结束前不得销毁。
临床试验主文档的存档和保存
TMF中的文件需要存档，以方便使用和访问。这包括稽查跟踪应妥善存档，以便在临床试验完成后继续进行监督。
应维护存档数据的访问功能，以便能够获取原始数据，或者将数据迁移到新格式。
如果存储性能开始退化，可能需要转移到另一种媒体形式。在传输任何文件之前，需进行验证，以确保迁移数据与原始数据保持一致。
如果在外部存档，则在使用前，需先对外部设施需进行评估。此外，申办方、研究者/研究机构和外部存档处之间需要达成正式协议。如果外部存储点有多个中心，则需要随时知道TMF的确切位置。
临床试验主文档内容
申办方确定每项即将开始的临床试验适用的要求、结束日期以及是否已使用或计划使用该试验。
TMF的保存取决于：
- 验证后将受试者的医学档案数字化，以便未来可以轻松访问数据。
- 文件和医学档案的保存应由申办方、研究者和研究机构商定。
- 当不再需要保存试验文件时，申办方需要通知研究者和研究机构。
存档、保存及所有权与责任变更
在传输任何文件之前，需要检查TMF的内容，以确保原始存档文件已记录到位。当TMF的存储位置发生转移时，需要做好记录以便跟踪。
当TMF的责任发生转移时，申办方、研究者/研究机构和CRO之间需要达成协议，让申办方随时了解最新情况。申办方需要确保TMF随时可用于档案检查。