Felicity Grzemski PhD DABT
药物开发成本高昂、监管严格且情况复杂。众所周知，早期药物开发可能存在的问题是临床前研究阶段与临床开发阶段脱节，临床前研究阶段到临床开发阶段的转化成功率低于10%。除类药性差、战略规划缺乏和商业需求不足等因素外，临床疗效和安全性差也是药物损耗的主要原因，二者通常分别通过临床前药理学和毒理学研究进行评价。当根据产品特点和预期适应证确定提高临床成功率的优质策略时，需考虑哪些关键因素？
考虑成药性和可开发性
在开始制定临床前开发计划时，应同时考虑靶标的成药性和有价值药物的可开发性；两者都有可能减少后期开发阶段的药物损耗。
一般而言，成药性评估旨在研究药物调节靶标的可能性、有价值药物是否可到达靶标、靶标是否在疾病中发挥关键作用、开发具有高靶标亲和力（靶标结合）的有价值药物的可行性，以及靶标功能的调节在治疗临床适应证方面的治疗效果。相比之下，可开发性评估的重点是有价值药物本身及其成功开发为候选药物的潜力。安全性、疗效和药代动力学研究衡量了非临床研究的表现，还考虑了有价值药物的配制和生产、理化性质以及患者便利性和依从性。此外，可开发性评估将有价值药物与拟定适应证的现有临床标准治疗方案及其他竞争对手产品进行比较，从而解决公认的未满足的医疗需求。主要通过临床前研究评价有价值药物的成药性和可开发性。一份全面的临床前开发计划有助于了解有价值药物和将为计划产生重大价值的药物。
考虑目标产品特征
目标产品特征（TPP）是概述与特定适应证的特定靶标相互作用的药物的最低和理想特征或特性的文件。TPP通常为标签和临床开发提供依据，因而越早制定越好。TPP可以用作沟通工具，并帮助开发团队专注于计划的目标。TPP可以帮助确定哪些临床前研究需要进入临床阶段。编制TPP有助于发现开发计划所面临的挑战，保持未来的愿景，还可以避免在可能无法实现开发目标的有价值药物上投入时间和金钱等资源。
当您计划并开展非临床研究时，可能会遇到一些开发挑战，例如缺乏用于确认疗效的动物模型、产生非预期毒性、需要加快生产或缺乏临床生物标志物。研究可以优先考虑消除开发风险。TPP 是一个动态文件，应根据新收到的信息及时做出调整。重要的是，TPP可以帮助制定正确的开发和监管策略，并提高研究数据成功过渡到临床实践的概率，为接受投资者或监管机构的外部评估做好准备。
考虑开发策略
在制定开发策略时，以终为始很重要。是否有退出点？如果退出策略包括与合作伙伴一起开发有价值药物，那么没有科学或监管漏洞、不需重复研究的且符合用途的高质量数据包可使计划价值最大化。
重要的是，该策略还必须确定合理的计划终止时机。临床前研究可能表明，至少对于当前预期适应证而言，安全性和/或疗效可能并不优于已上市或正在进一步开发的其他治疗药物。
考虑适应证
重要的是，拟定适应证应具有可靠的临床和/或商业依据。应确定适应证的患病率、发病率和市场规模。此外，竞争环境如何？是否存在未满足的医疗需求？在已有类似药物的情况下开发一种有价值药物没有意义。医生是否会开具该有价值药物的处方？必须明确该有价值药物的价值，例如是一类新药、孤儿药、科学创新药，还是疗效和/或安全性优于竞争对手产品，抑或考虑到其他可开发性因素时并不劣效于竞争对手产品。
考虑临床前开发计划
临床前研究是新分子实体安全有效地进入临床试验的依据。很明显，候选药物的成药性和可开发性主要通过合适的临床前研究进行评价。设计合理的非临床研究可以使有价值药物进入其他治疗领域，这将显著提高计划的价值。
对于有价值药物的监管批准，并没有规定的需要开展的研究。虽然应根据全球和地区监管指南设计临床前计划，但不应将其视为一种逐项核查练习。临床前研究应必要、精简、具有成本效益且符合目的。不能相互孤立地审查各项临床前研究，必须视为整体，才能为计划的临床研究提供支持。最终，不能因为额外信息过多而放弃数据的精确性，也不能要求在没有正确终点的情况下重复进行研究。未在人类中进行过分类或化学型划分的真正新型有价值药物通常被认为具有很高的商业风险，因此临床前开发倾向于采用保守方法。
应在支持概念验证和潜在临床疗效的适当体外和/或体内模型中提供药理学疗效数据。临床前安全性研究应表征潜在毒性、确定毒性靶器官、探究关于计划临床剂量的剂量暴露关系和安全范围以及毒性结果的潜在可逆性。非临床安全性研究有助于证明临床试验的安全临床剂量和临床监测计划的合理性。既往研究已充分认识到数据质量欠佳和记录不足的相关风险。因此，支持临床剂量选择和安全性的非临床毒理学研究应按照药物非临床研究质量管理规范开展，该规范提供的科学质量和完整性可信度相对较高。
您可能有机会与监管部门讨论临床前开发策略，例如举行IND前会议或与美国FDA开展互动会议。如果召开此类会议，务必抓住机会讨论所有已确定的挑战，这有助于您开发药物，且能够节省时间和金钱，以及全面提升监管成功的机会。精心制定非临床开发计划的重要性不可小觑。
总的来说，一份稳健的临床前开发计划应提供有价值药物的安全性和耐受性相关信息，并且药理学应与预期的治疗结果相关，为临床成功提供充足的理论依据。除了患者受益之外，安全有效的有价值药物对投资者来说更有价值，因此应尽早确定不合格的候选药物。计划最终成功与否不仅取决于有价值药物的质量，还取决于失败的早期识别、关键资源（工作量、时间和成本）的有效管理以及临床前药物开发的执行方式。