由美国食品药品监督管理局 (FDA) 发起的剂量优化 (Project Optimus) 计划旨在使肿瘤药物开发中的剂量优化和剂量选择现代化。该计划将研究重点从确定最大耐受剂量 (MTD) 转移到确定最佳生物剂量 (OBD)，从而使疗效、安全性和受试者体验之间保持平衡。
为何剂量优化计划对生物技术和制药公司举足轻重？
传统上，肿瘤试验依赖于MTD范式：在早期研究阶段将药物剂量提高至受试者耐受极限。剂量优化计划对这一范式提出了质疑，强调了在研发早期依托数据驱动的优势了解剂量-反应关系的必要性。该计划在监管、临床和运营方面对寻求肿瘤适应症研究的申办方产生了影响。
剂量优化计划的关键目标
- 改善早期试验的剂量优化
- 鼓励随机剂量范围研究，而非仅仅依赖于I期的剂量递增队列研究
- 减少受试者接触过高剂量或亚治疗剂量的几率
- 强化对后期试验阶肿瘤药物的总体获益-风险分析
剂量优化计划对临床试验有何意义？
- 剂量探索的早期投资
申办方须将全面的剂量发现和剂量范围研究纳入I期和II期试验范围，而不仅仅是III期试验。 - 试验方案的重新设计
试验方案需增设队列与组别，并整合PK/PD建模及患者报告结局，以评估耐受性。 - 更高的监管预期
FDA将要求申办方以有力证据证明所选剂量的合理性，而非仅以耐受性或历史先例作为依据。 - 进程延长与成本攀升（初期）
早期试验负担可能会加重，但长期效益将体现于疗效更好的药物、更少的剂量调整及更顺畅的监管审查。
对生物技术申办方和新兴申办方的影响
规模较小的生物技术公司，尤其是那些拥有单一资产管线的公司，可能会面临剂量优化计划所带来的压力。原因在于：
- 用于扩展早期试验方案设计的资源有限
- 紧迫的研发周期
- 投资者要求快速开展关键性研究的压力
但是，采纳剂量优化计划可能会提高后期试验的成功率，并为新药临床研究申请 (IND) 和新药申请 (NDA) 提供更充分的理由，使早期投资物有所值。
CRO如何在剂量优化计划中为申办方提供支持？
合同研究组织 (CRO) 通过以下方式发挥关键作用：
- 设计符合FDA预期的剂量优化策略
- 利用实时数据审查实施适应性试验设计
- 支持PK/PD建模和受试者安全性分析
- 通过高效的运营执行加快研发进程
为何剂量优化计划是一次战略机遇？
剂量优化计划正在重塑肿瘤药物的开发格局。与其将其视为监管负担，不如将其视为提升药物有效性、安全性和市场可行性的战略机遇。申办方如能及早规划，投资于数据驱动的试验设计，并努力迎合FDA不断变化的预期，不仅能改善患者的治疗结局，还能强化其监管框架和商业定位。