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实现监管里程碑和达成商业目标

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18 十二月 2020
网络研讨会

SCRIPT

Stefan Kosharevski:大家早上好,或者下午好,这取决于您从哪里加入我们,欢迎参加这次网络研讨会。我是《商业评论》的 Stefan,我将是你们的主持人。今天,我们很高兴能邀请到 Novotech 一起参加这次网络研讨会,本场研讨会名为“实现监管里程碑和达成商业目标”。今天的演讲嘉宾是 Novotech 首席顾问 Tracey Brown,Novotech 首席顾问 Hiram Chipperfield 博士,以及 Dimerix Bioscience 的研究与开发总监 Robert Shepherd 博士。在开始之前,我想欢迎您使用我们的在线研讨会平台 ON24。您将注意到,本次研讨会是基于浏览器的-,因此,如果您因任何原因断开连接,请单击您在我们电子邮件中收到的链接以重新加入会议。如果要提出问题,您可以通过问题小工具发送问题。只需将其输入屏幕左上角的框中,然后点击提交即可。在今天的会议结束时,我们会留出一些时间来回答你们可能遇到的任何问题或想法。如果您需要任何帮助,请使用我们的帮助小工具,您可以将您面前的任何窗口移动、调整尺寸以及使其最大化,从而获得更好的幻灯片视图。现在,请允许我欢迎 Hiram。

Hiram Chipperfield 博士:感谢 Stefan 的介绍。我是 Hiram Chipperfield,如前所述,我是 Novotech BioDesk 团队的首席顾问。我们将在下一节中请 Tracey 讲述,最后,我们将与 Dimerix 公司的 Robert Shepherd 博士对话。

首先,我想先概述一下今天的网络研讨会。我们将从介绍 Novotech 开始,然后我们会介绍今天的主题,监管里程碑和商业目标。今天,我们将把它分成两个主要部分。第一部分是进入临床试验所需要的条件,第二部分是注册的路线图。接下来,我们将以申办公司 Dimerix 为例进行讲述,然后在研讨会的最后,我们将留出一些时间以回答一些提问。

Novotech 是亚洲-太平洋地区的专业临床研究组织。我们成立于,并在澳大利亚、新西兰和亚太地区的许多国家开展了实地业务。这张幻灯片上有很多信息,我将不做详细介绍,但可以说,我们采用的是一流的技术,我们已经管理了 1,200 多个项目,其中包括用于进行关键性临床试验的 APAC 组件,这些试验促成了多种 FDA、EMA 和其他注册产品。

如前所述,我们在澳大利亚和新西兰都拥有庞大的基地,在 12 个地区的 21 个办事处共有 1,500 名员工。您可以从这张幻灯片中看到,我们在整个亚太地区都拥有广泛的实地业务。

Novotech 是一家临床研究机构。Novotech 提供的部分服务是 BioDesk 承担的,我们是 Novotech 提供的内部监管事务和产品开发服务的部门。基本上,我们所做的是,我们与客户密切合作,以设计和实施他们的医疗产品开发项目。我们尝试并指导我们的客户公司完成药物开发过程,以实现他们的公司里程碑,包括监管里程碑。我们的团队由 10 多位专家组成,他们在 CMC、毒理学、临床和医学事务以及监管事务等方面拥有丰富的经验。

这里只是 BioDesk 如何与更大的临床研究组织服务配合的示意图。其拥有临床和医学咨询、监管事务咨询、制造、毒理学和医学写作等业务。这与I期临床试验、II期、III期其他临床试验相适应,并且我们可以管理从伦理提交到全球监管提交,一直到销售许可申请等各个方面。

这是与 Novotech 及其 BioDesk 团队有关的一些信息。我现在想谈谈今天的网络研讨会的主题,即监管里程碑和商业目标。

监管里程碑和商业目标,在很大程度上因公司的发展阶段和公司的商业目标不同而不同。它们可以在药物开发的早期阶段启动,包括靶标发现、先导化合物或先导化合物优化的发现,即初级药理学动物研究概念的早期证明。对于处于这一发展阶段的公司来说,一个典型的监管里程碑,我们将在后面讨论,或者一个典型的甚至商业性的目标,可能是启动首次人体临床试验,以便进入下一阶段的融资。

在开发的后期,我们拥有 IND 支持包,或者在初始临床试验之前需要进行的关键非临床安全性研究,随后的 IND 或临床试验监管批准,是公司广泛用于推广其产品并开启商业融资的另一个里程碑。

下一阶段,我们进入临床开发阶段。根据治疗产品或适应症的不同,这可能有所不同。但通常情况下,您可能会有首个I期试验,首次人服用药物;I期或II期试验,首次病人服用药物。在II期试验中,您通常希望获得药效指示,或者某种概念上的药效指示的证明。然后进入关键的III期试验,在此阶段您需要确定您的产品的安全性和有效性。在此阶段,还有一些其他里程碑或目标,对于某些公司来说很重要。其中包括加速开发项目,例如孤儿药认证,或对该项目进行快速审批。

更进一步,一旦完成临床开发,您便会在主要市场获得注册或销售许可。这些目标,例如可以是 NBA 或 BLA 申请的提交,或者是销售许可申请、产品批准、产品发布或补偿。然后,您将在潜在的二级市场或二线市场中达到类似的目标。

那里有很多目标,我们没有时间在今天的网络研讨会上一一介绍。我们要做的是,我认为,我们要专注于两个关键领域,或两个关键目标,这是许多与我们合作的公司都拥有的。

第一个是临床前目标。开发临床前资料包并获得首次人体临床试验的第一个监管批准。

在今天的网络研讨会上,我们要谈论的第二个目标,或者说里程碑,是治疗性产品的临床开发。这是一个稍长的系列,因为它具有不同的阶段,但我们非常关注的是,实现最初的销售许可或注册申请提交的临床开发途径。

现在,我将把它交给 Tracey,来谈谈首次临床试验。首次临床试验需要哪些条件?

Tracey Brown:谢谢 Hiram。正如 Hiram 刚提到的那样,我将讨论有关非临床安全性研究或 IND 支持包的一些细节,这可能是首次人类临床试验所必需的。

为了进一步讨论首次临床试验的细节以及支持该试验所需的条件,这一张幻灯片为我们提供了一些可以考虑的不同选项,具体取决于首次临床试验实际将要开发和考虑的材料类型。

在左侧,您可以看到,这可能是支持多种 NCE 型化合物所需的典型研究范围。值得注意的是,该支持包只是一个指令性清单,但是该支持包的实际内容应非常适合实际的化合物和临床试验的目的。

您会看到它遵循 CTD 类型的结构,并且可能从一整套药理学研究开始,通常是研究化合物的功效并大概了解其作用机理,以使人确信正在开发的 NCE 将有机会在适应症中获得成功。

如果对心血管系统、呼吸系统或中枢神经系统有任何不良影响,这也涵盖了一些安全的药理学评估,以及可能还有化合物的不利部分。

该研究包还将涵盖早期阶段的一些基本药代动力学,包括对材料吸收的一些了解(假设它不是直接静脉注射途径)。通过体外研究对早期代谢的一些认识,以及一些基本的药代动力学,例如 Cmax 和 AUC 信息。

更进一步,也许是研究的关键部分,或者我应该说是一揽子计划,是重复剂量毒理学研究,通常在两个物种中进行 NCE 研究。这些试验的持续时间可能会有所不同,应根据希望获得支持的初始临床试验来决定,或者至少对该项目有一些了解。因为通常在项目进行的过程中,这些研究持续时间会随着项目的进展而逐渐增加。

这种一揽子研究的另一个关键部分是遗传毒理学,最初从体外研究开始,这个阶段可能包括体内研究,但是只要体外研究为阴性,则可以稍作推迟。

另一个相当重要的方面,通常也包括在重复剂量研究设计中,是对局部耐受性影响的一些检查。特别是如果这是一种可注射的给药途径,或者甚至可能是直接给药到呼吸道。

我们经常被问到,可能提交给澳大利亚的文件包与可能提交到 FDA 或欧洲的文件包是否有什么差异。我想说的是,对于这些类型的产品,大多数司法管辖区对这些产品的期望非常相似,在现阶段几乎没有什么差异。

幻灯片右侧拍摄的其他类型的产品(例如,也许)确实与生物型材料有关。用于支持这些的一揽子工作会根据产品的性质而变化很大,并且不一定要遵循您看到的 NCE 的标准 CTD 格式。

他们的项目在很大程度上是根据与这类产品相关的风险而量身定制的。例如,对于细胞疗法或基因疗法,您可能会考虑其标靶位置,然后将该材料如何翻译成基因或蛋白质,以及与不适合使用这种材料的组织和器官相比,在目标生效部位的生物分布模式可能是什么样的。

同样,活生物治疗产品也有很大不同,并且它们本身就面临着独特的挑战,因为此时您实际上正在提供活细菌产品,而且大多数情况下,我想它实际上通常保留在胃肠道中,并且对于微生物群,甚至对于较远的部位,可能具有直接的影响。它们具有自己独特的挑战,并不像看起来那么简单。

我们经常被问到的另一种类型的产品是重新开发的药物,在后面的一些案例研究中,我们将对此进行更多讨论。无论是适应症的改变,给药途径的改变,还是剂型的改变。与未来它的使用方式以及这些差距可能存在的实际方面相比,在了解以前市场上的产品方面,它们面临着自己独特的挑战。

我想继续谈一谈差距分析类型的方法,我们在研究新的信息包时通常会考虑这种方法。正如我在前一张幻灯片中描述的那样,我们将回顾一组通常被放在一起以支持首次人类试验包的研究。这不仅是一项工作,还可能是客户自己、申办者或者实际上是通过数据和文献的结合而进行的一系列研究。[我们正在这里寻找的]是要了解(13:53)预期的临床试验设计。我们非常希望审查研究者的手册以及任何的深度报告和相关协议,以便我们可以了解文件包是否整体上支持该材料的安全性。

我们将通过审查确定是否有任何特殊的障碍因素会妨碍进展成功。这可能是在毒性终点方面,或者实际上可能是某些东西似乎有所缺失并且尚未得到评估。我们可能会提出一系列建议,这些建议将针对性地解决实际上需要哪种类型的研究来填补这一信息缺口,或者如果存在毒性,是否发现无有害作用水平,并且该水平是否允许在任何志愿者或患者服药之前,在适当的安全范围内合理地进入临床。

就这类材料的输出而言,它通常可以写成相当详细的文件,列出建议和意见的完整列表,或者可以在邮件中通过一系列要点成为开发项目关键方面的顶级层次的列表。您可以看到,在我们编写研究者手册时,BioDesk 正式或非正式地进行了许多这种类型的分析,这是我们一直在自动进行的,并且在过去六年多的开发期间,我们拥有相当多的经验。

继续我们前段时间进行的差距分析的首次案例研究示例,其中涉及到改变用途的材料。它最初是洗发液中的一种活性物质成分,并且已经在市场上销售了很多年,大概在 20 世纪 70 年代就被开发出来了。现在它将被改变用途。这种活性成分将重新制成眼科制剂,敷用在眼睑上作为边缘性睑缘炎的治疗药膏。

最初的临床试验是在志愿者中进行的I期研究,很快就会转移到患者身上,并将在澳大利亚进行。

关于历史信息,因为在此阶段它几乎是基于文献的,并且客户没有做过自己的研究,因此我们进行了详细的文献审查,并在 FDA 网站上进行了查询,以了解它们事实上是否在公开文件中描述了任何临床前资料包。考虑到最初提交文件的年代,令我们惊讶的是,它确实有相关描述。它们实际上提供了大量信息,包括通过皮肤和口服途径进行的 13 周毒性研究,以及一系列刺激性炎症术语,包括眼部刺激性。

那非常好。我们非常详细地总结了这些信息,了解了毒性的影响,因为它实际上是一种 (17:12) 刺激物,其作用机制是什么,以及目标临床剂型。我们确实注意到,过去使用的剂型确实显示,在客户希望使用的材料浓度范围内对眼睛有刺激性。虽然剂型即将改变,我们还是建议客户对有问题的临床剂型进行新的眼刺激性研究,以检查是否仍然可以接受以用于开展研究。

有趣的是,在此一揽子研究上,我们没有发现已进行遗传毒性研究的任何证据。考虑到它多年来的广泛临床应用,这是相当令人惊讶的。但是,为了使文件包达到今天的标准,我们确实建议客户进行一些体外遗传基因毒物检测,以确保材料在该领域没有问题。

据我所知,这些研究已经实施,并且I期的研究已成功获得批准并开始了,我相信该客户现在已进入II期研究。

我的第二个示例与 Dimerix 化合物和信息包有关,我们将在稍后的演讲中与 Robert 讨论这个问题。但这只是为了给你们一些背景信息。它最初是在日本用于治疗肝炎的改用药物,并将被用于新适应症,即治疗各种肾脏疾病。

目标是对整套方案进行审查,了解可用的信息,以及在哪些方面可能存在差距,以支持最终的III期和市场应用。最初的方法是回顾将广泛用于本例中的文献信息,以了解在初步II期研究的初期可能需要进行哪些研究。

对于这种材料来说,了解 DMX-200 的药理相互作用也很重要,因为它将被用于这些患者的标准护理背景。有趣的是,这种材料在 DMX-200 与将与之共同给药的血管紧张素 II 拮抗剂之间存在药理学相互作用。这很有趣。根据我们的经验,您很少会看到可以进行组合交互的内容,因此从这个角度来看,这是一个有趣的项目。

在发现的差距方面,随着项目的进展,我们确定了可能需要进行的一系列研究,并且与 FDA 就该信息,以及这些文献是否会被接受以支持 IND 提交进行了互动。我们高兴地说,这是一次成功的会议。

现在我们来讨论一下注册的路线图,我想让 Hiram 来接手这一探讨。

Hiram Chipperfield 博士:谢谢 Tracey。你们已经听 Tracey 讲过我们如何进入初始临床试验,并从某种程度上了解到用于支持该初始临床试验计划的分析类型。我现在要谈论的内容,不仅仅限于最初的临床试验,还包括临床开发、销售许可。

为了制定使产品进入下一个法规目标或下一个商业目标的策略,可以开发多种方法、多种文档或计划。但是,今天我想和你们谈的,是我们所谓的药物开发计划。听起来,这基本上是关于如何开发药物的计划。它描述了目前生成支持销售许可和补偿的证据所需要的步骤。它包括 CMC 质量要求、非临床要求、需要进行的非临床动物研究,以及支持产品注册所需的临床研究的类型和范围。

除了可能是典型的 I、II 和 III 期项目外,药物开发计划的一项重点还在于,它强调了其他要求,或者可能需要其他研究来支持该应用,例如在特殊人群中[开始]临床研究,或药物间相互作用研究。

您可以制定一个涵盖所有这些方面的药物开发计划,也可以制定更有侧重点的所谓的临床开发计划,该计划基本上是同一件事,但是它只关注临床开发,而把质量生产和非临床需求放在一边。为了说明我们的经验,我们已经制定了 30 多种药物开发计划。

有许多构建 DDP 的方法。我们通常更喜欢使用的是这样的东西。我们从产品开发的科学原理入手,其中包括目标适应症的简短摘要和产品开发的原因。这确实为产品设置了场景,并在治疗级联中为产品提供了一个位置(如果适用)。

然后,我们看一下市场上已经销售或当前正在开发的预测产品或类似的竞争产品。这不仅构成了商业分析的重要组成部分,而且还提供了有关各种研究的切实有用的信息,以及为支持产品的市场销售许可所需的各种信息。

然后,这直接导致监管和销售许可策略。在某些情况下,您会将产品定位为进行全球注册研究的对象,因此,包括美国、欧盟、中国[另一个]在内的主要市场可能会针对性更强。最近,我们已经看到许多公司将重点放在亚洲太平洋地区。这可能是出于商业许可或其他原因,但他们主要关注亚洲太平洋地区,并可能将在稍后的开发项目中关注美国和欧洲。-

然后,您将在不同的开发阶段满足制造质量要求。从I期 GMP 开始,然后通过流程验证获得销售许可。

当您开始临床研究时,非临床研究并不会结束,因此您需要考虑,在开发项目期间可能需要进行的非临床研究的时机和策略。

我们之前谈过一些临床试验策略,包括I期、II期、III期的策略,您是否需要考虑其他人群,或者您是否也可以有一个压缩的临床开发策略。

商业上的重要性是将时间表和成本(或至少是估算值)纳入到您的计划要求中,以便您可以知道要筹集多少资金,或者需要多长时间。

最后,我们希望在开发计划中包含关键的决策点。您可能听过“早失败、快失败”这种说法。您需要在决策点上决定是否值得继续开发这个项目。

现在,我将讨论三个案例研究,以试图说明其力量,以及为什么每个人都应该有某种形式或格式的药物开发计划。我只想在此指出,这些案例都来自真实情况,但经过改编,以保护我们的申办公司的机密性。

我要谈的第一个案例是临床前研发中的 RSV 疫苗。

第二个是免疫调节生物制剂,该制剂已经完成了I期首次人体临床试验,正进入治疗特应性皮炎的II期开发。

我今天要讨论的最后一个案例研究是一种治疗罕见白血病的激酶抑制剂。

第一个案例研究涉及 RSV 疫苗。它是一个基于蛋白质的专有平台,疫苗平台,旨在产生广泛的抗病毒免疫力,包括细胞免疫和体液免疫。这个特定项目的开发阶段是,他们拥有很有前景的动物概念研究证据,所以他们可以证明他们的平台,特别是 RSV,产生了强大的免疫反应。但是他们还没有开始他们的首次人体临床试验。

对于这种 RSV 疫苗,DDP 或 CDP 包括了平台技术的摘要以及来自概念动物研究令人兴奋的证明的结果。由于没有预测产品或竞争产品,因此没有批准的 RSV 疫苗,而且有明确的医疗需求。这可以在开发计划的后续迭代中进行扩展,以涵盖一些正在开发的设计和产品,但在这个早期阶段,它被认为是不

必要的。同样,在这个早期阶段,公司使用的是通用的战略,我称之为通用的全球战略,没有确定具体的里程碑。这意味着,在I期之前,这家公司没有必要专注于某个特定的监管管辖权。我要指出的是,可以针对特定的里程碑制定开发计划。他们的目标里程碑是在澳大利亚 CTN 计划下进行 I 期临床试验。他们选择澳大利亚是因为澳大利亚拥有快速的监管体系,他们认为澳大利亚是进行I期研究的一个有吸引力的国家。

这个发展阶段的重点是非临床要求。在制定该计划时,我们对大鼠进行了预计的 GLP 重复剂量毒理学研究,但我们没有发现任何进行其他重要毒理学研究的必要性。我们提出了一种稳健的 I 期疫苗研究设计方案,该方案包括在健康志愿者中先使用单剂量,然后是多剂量递增。这个项目的时间表和成本很重要,因此在这种情况下,需要进行早期研究和实施早期项目,因此毒理学方面的研究费用约为 300,000 澳元,然后需要大约 1 百万澳元和一年的开发时间进行首次人体临床试验。

这些时间表和成本允许他们做的是,允许申办公司计划他们的筹款活动,并为其疫苗制定进入市场的具体开发计划。当然,对于大多数正在开发的产品来说,为该产品确定的关键决策点,是在 GLP 大鼠毒理学研究中不可接受的毒性。

我要谈的下一个案例研究是用于治疗特应性皮炎的生物白介素拮抗剂。该公司是一家韩国公司,具有非常有前景的动物研究概念证明、毒理学一揽子计划,以支持三个月的剂量,并且当我们制定开发计划时,他们几乎已经完成了I期研究,即健康志愿者的单剂量/多剂量递增。他们几乎完成了I期研究,正在计划他们的II期研究,以及随后的III期开发项目。

这种特应性皮炎治疗的开发计划是怎样的?我们再次从总结该产品的科学原理开始,具体到本项目,即从该特定生物学开发的分子基础开始。在这项治疗领域中,在治疗特应性皮炎的领域中,实际上有很多我们调查过的竞争产品。这些既为产品所需的安全性和有效性设定了标准,也为产品的开发设定了预期,还根据我们要求的临床试验的种类和范围为供应商提供了相关实例。

对监管策略的评估表明,如果 II 期结果令人鼓舞,则有可能获得突破性疗法认证。但其他监管机会,例如孤儿药认证,或其他旨在加快药物开发的计划,不太可能适用于这个特定产品。

我们制定了包括 I 期在内的临床策略。我们并没有开发该策略,因为它基本上已经完成。但是,根据研究和分析,结果表明,对大约 120 名参与者进行一项 II 期、双盲、安慰剂对照剂量递增研究将是一个合理的方法。

关于试验的规模,这里只是评论一下,在这种情况下,它是基于类似产品的比较试验,因为我们还没有很好地了解在人体中的潜在疗效,我们无法以此为基础进行任何有用的[功效]计算。这就是II期。再次基于预测产品和III期竞争产品,很可能需要两项(不是一项,而是两项)关键的III期安慰剂对照研究,至少需要 1,000 名患者,或更可能是 2,000 名患者,才能支持销售许可。

我们确定特应性皮炎会影响儿童,但儿科治疗策略需要基于 II 期研究结果,基于 II 期研究产生的安全性和有效性数据进行确认。

在这个开发阶段,可能难以预测III期的时间表和成本,但我们能够对II期提供约 300 万美元的成本估算,这对于筹资非常有用。然后是III期的大致情况,但需要注意的是,III期(它们的规模)将取决于可能的效果部位。我们可以做出最好的估计,但不可能在开发的那个阶段就做出非常确定的预测。

这个项目的关键决定点再次是,在健康志愿者中不可接受的毒性,或在 II 期研究中缺乏有效性或不可接受的安全性。

今天我要讲的最后一个案例研究是一种用于治疗罕见白血病的小分子激酶抑制剂。在这个案例中,该公司真地很期待巩固他们的关键 III 期或 II/III 期计划,并设计关键的临床试验包,以支持销售许可。他们的毒理学一揽子计划已经完成,I 期研究已经在一系列恶性肿瘤中完成,并确定了该药物在这种罕见白血病中的潜在用途。他们还完成了健康志愿者食物影响研究,并转移到II期研究,这是一个相对较小的研究,但适合这种罕见的孤儿适应症 58 例患者研究。他们发现了一个令人兴奋的结果:47% 的客观缓解率,与其他激酶抑制剂相比,安全性更好。

这个产品的开发计划是怎样的?同样,从开发的分子基础入手,对预测产品和竞争产品进行了回顾。这家公司已经获得了孤儿药和快速通道的认证,他们已经考虑了很多这些问题,因此有可能加快批准的速度。

他们开发计划的下一步,是就拟议的关键研究项目(其化合物的关键研究设计)寻求 FDA 和监管机构的建议。他们的开发策略和适合此产品的临床开发策略是一项开放标签,多中心、单臂 II / III 期关键性研究,涉及约 120 名患者。与其他肿瘤学化合物或治疗方法一样,它按周期给药,直到疾病进展,或出现不可接受的毒性,最长治疗期 24 个月,其主要终点为 ORR,这适用于这种特殊的罕见白血病。

这个项目的成本和时间表是 500 万到 900 万美元,历时三至五年。他们清楚地知道他们需要什么来支持其化合物的市场营销许可。

在这一特定案例中,关键的决策点是,尽管他们设计了他们的关键研究,但监管机构是否会接受。另一个决策点是可能缺乏功效。在II期,这是非常有希望的,但在关键计划中将会看到,而且还有潜在的不可接受的安全问题。

为了减轻这些关键风险,首先是监管机构不会接受拟议中的关键研究。我们帮助他们做的是与监管机构会面并讨论该策略,监管机构对此予以接受。它是一种获得反馈并降低项目风险的机制。

来自开发计划的另一种降低风险的方法,是潜在的缺乏功效。在临床方案中引入了无效性分析,因此,如果看起来没有效果,那么您就可以尽早取消这个项目,从而节省时间和金钱。但那是一个非常有前途的项目,是一个正在进行的临床研究。

这是关于我们如何在公司的临床开发中提供支持,以及针对不同开发阶段的不同策略的几个案例研究。现在我想交给 Robert Shepherd 博士谈谈他的经验,即 Dimerix 的经验。

Robert Shepherd 博士:感谢您的介绍,Hiram。非常感谢能有机会来谈一谈 Dimerix,以及我们在 2019 年给 BioDesk 团队带来的项目。

简单介绍一下公司背景,Dimerix 是澳大利亚 ASX 上市公司。我们公司成立于 2012 年,并于 2016 年在澳大利亚证券交易所挂牌交易。我们很好地体现了作为一家小型虚拟生物技术公司的理念,我们拥有一支拥有丰富经验的核心内部团队。但是,当我们需要外部帮助来利用任何特定的专业知识时,我们就需要与供应商建立良好的关系,以帮助我们的小团队内部工作。

在 2019年,我们需要外部非临床和毒理学专业知识,以补充我们团队内部提出的一些问题。在广泛寻找高质量的供应商之后,我们选择了 BioDesk 团队,他们可以帮助我们解决一些非临床问题,重点是如何解读这些问题,以及如何与监管机构合作。从那时起,BioDesk 团队已成为我们不可或缺的资源,通过提供这种随需应变的专业知识来真正利用我们的小型团队,真正加快了我们的监管和商业目标。

正如 Tracey 在第 14 张幻灯片中提到的那样,至关重要的是,确保您呈现给监管机构的非临床文件包是针对特定产品量身定制的。这对我们来说很关键,因为我们一直在使用一种现有药物,这种药物早在

90 年代就在日本注册了。从那时起,我们就开始使用这种药物,并希望以不同的剂量、不同的剂型和针对非常不同的适应症来使用它。我们已经使用了这种现有药物并将其用于我们的肾病项目,并与 BioDesk 团队进行了差距分析,以确定文献中存在哪些证据,以及先前已向监管机构提供了哪些证据,我们不仅可以将其用于我们的首次人体试验的进一步提交,而且还可以用于我们的 NDA 项目。

由 BioDesk 团队进行的这种差距分析,非常清晰地为我们提供了仍需进行的研究的概述,并为文献中使用的现有研究提供了证据。其中还包括一份完整的现有遗传毒性数据报告,而我们正在使用的这种分子具有广泛的使用历史,因此我们花了很多时间将所有这些来源整合在一起,以提供一份详实的报告,然后我们将其提供给 FDA。

通过将所有数据集中在一起,我们能够将现有数据的非临床数据包以及未来的研究建议提交给 FDA,并在 2019 年举行了非常成功的 pre-IND 会议。FDA 同意,尚需完成的研究只有很少一部分,并且非常支持我们构建适合于从文献中获取信息的数据包的所有工作。--

从那以后,我们回到 BioDesk 团队回答了一些后续问题,并建立了这种持续的关系。尤其关注对青少年毒理学进行后续分析的一些问题、文献中已有的内容以及我们可能需要做的工作。这些信息在我们的临床发展计划中对于如何将儿科患者纳入我们的临床计划至关重要,而这一切都受到现有毒理学证据的支持。

总之,这种知识的积累和与团队的反复合作非常棒,因为这意味着我们能够随着时间的推移与团队一起获取和构建数据,由于我们有进一步的监管互动,因此将继续引用该信息源。

Stefan Kosharevski:非常感谢您。现在是我们的问答环节。您可以通过“问答”小工具提交您的问题。只需将它们输入到右侧的框中,然后单击“提交”即可。但是看起来我们已经有一些问题进来了。

我们今天的第一个问题是,COVID-19 是否影响了您帮助客户实现里程碑的能力?

Hiram Chipperfield 博士:谢谢 Stefan,这是一个很好的问题。我谈到了临床开发计划,然后你们尝试找出一些潜在的风险和不确定性,但我认为 COVID-19 是没有人预测或计划过的情况。但是就影响而言,它可以追溯到计划和风险缓解,当突然出现意外情况时,您需要重新评估并尝试找到更好的选择。就与我们合作的公司而言,我们很幸运能够在亚太地区工作,本地区受 COVID-19 影响的程度可能不像欧洲和美国那么严重。作为临床开发中对 COVID-19 的应变响应,我们发现许多申办者公司正来到澳大利亚,来到亚洲,以避免 COVID-19 对他们的项目产生影响。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。今天我们的下一个问题是,进入美国与欧盟市场的主要考虑因素有哪些不同?

Hiram Chipperfield 博士:我再来回答这个问题。这又是一个好问题,谢谢。欧盟和美国市场进入的某些方面将是相同的,而其他方面则略有不同。理想情况下,您需要一个可以同时满足两个地区要求的一揽子计划。从广义上讲,美国人更喜欢或愿意接受安慰剂对照试验,而欧洲人更喜欢活性对照临床试验,这就是区别。

当您在进行规划时,尤其是在后期临床试验中,重要的是要考虑两种监管机构的偏好,以及特定适应症的潜在照护标准之间的潜在差异,并且如果这两个地区都是公司的商业目标,您就要制定一个能够满足两个地区的项目。有些公司很乐意只专注于其中之一。但这是个好问题。

Tracey Brown:我能从临床前的角度补充一点吗?我们经常被问到,美国、欧洲两个地区之间是否存在差异,或者澳大利亚是否会接受与其他监管机构稍有不同的任何内容。我通常会说,澳大利亚的期望

是他们遵循欧盟的指南,也就是说欧盟指南已被 TGA 采纳,而 HREC 完全了解欧盟的指南和 ICH,因此不同地区的期望通常并没有很多差异。虽然,我认为应该公平地说,澳大利亚的做法可能是相当务实和科学驱动的,但是如果有充分的理由使某些要求不适用,或者是在一个物种而不是两个物种中进行试验,并且有明确的理由,则应明确提出支持任何变化的科学依据。但除此之外,至少在早期阶段,它们非常相似。谢谢您。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。只是对观众的一个小提醒,您仍然可以通过“问答”小工具来提问。只需在框中输入它们,然后单击提交即可。继续我们下一个的问题。有哪些方法或监管流程可以加快审批?

Hiram Chipperfield 博士:公司应该了解一系列的方法以及监管机构提供的一系列流程,以加快药品审批和药品开发的速度。我之前谈到过几个这方面的因素,包括孤儿药认证——如果您正在开发适应症,开发用于治疗罕见适应症的产品,这一认证就可能适用。然后,对于正在影响危及生命的疾病的真正令人兴奋的产品,有一系列的项目。特别是如果您的目标市场是美国,那么,一系列的项目,例如“突破性认证”,可以让您从监管机构获得更多的支持,并增加/加快您的药物开发时间表。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。今天我们的下一个问题是,监管流程中最常见或最大的障碍是什么?

Tracey Brown:也许我可以对此发表意见。我最初只是从毒理学方面考虑。最大的障碍有时可能没有,可能是明显的风险,就是否正在临床监测或是否有明确的安全裕度计算而言,可能是没有进行适当的检查。明确无效水平和安全裕度计算至关重要,以确保至少可以适当和安全地逐步进行初始临床试验。也许 Hiram 在其他更注重监管的流程方面有其他经验。

Hiram Chipperfield 博士:感谢您,Tracey。就最大的监管障碍而言,回到我们之前在网络研讨会上谈到的,它是没有制定计划或没有充分制定计划来推动治疗开发。可以采用积极的监管方法,然后通过从监管机构那里获得反馈来验证这一点,这是一件好事。Robert 也许可以将从 FDA 获得的反馈作为 Dimerix 的经验加以评论,但我想说的是,最大的障碍是没有计划,或者没有切合实际的计划。Robert,您对 Dimerix 的经验以及与 FDA 打交道有什么看法吗?

Robert Shepherd 博士:我认为这里的黄金标准是,尽可能早且频繁地与监管机构打交道。我认为许多申办者一向不愿向监管机构求助,希望有足够的数据提供给他们,但监管机构在最近一段时间,特别是如果您运营的是像孤儿药认证这样的项目,我们就是这样。FDA 和 EMA 对局灶节段性肾小球硬化的适应症都有孤儿药认证。这使我们能够与监管机构进行相对开放的对话,以询问可能要花费数年才能获取的数据来支持您认为监管机构可能存在的问题,这些问题可能比必须走的流程更早、更快、更清晰地得到解决,或者不必去做太多的工作,也无需冒着与您下一次监管互动而没有足够数据的风险。

Stefan Kosharevski:谢谢大家的回答。我们今天的下一个问题是,在这个地区起步的小公司面临的最大挑战是什么,什么(职能)应该是早期建立的关键。Robert,也许您可以把这个问题也回答一下?

Robert Shepherd 博士:这是我的人生故事,所以很高兴谈论这个。对于一家小公司而言,至关重要的部分是拥有合适的团队和适当的专业知识,以便能够理解将药物开发的各个方面联系在一起的极其复杂的任务,这些方面包括,从主要药理学到制造过程、如何制造药物,以及需要进行的非临床研究,涵盖了在初次人体试验之前需要完成的所有研究的范围。但也要确保小公司将要做的所有事情得当,由于通常这些事情都是在资源非常有限的情况下完成的,因此要确保所做的每项活动都能一步步推进下一次监管互动,并确保不必重复研究或进行错误的研究然后再次研究,避免浪费资金。很明显,拥有正确的

团队和正确的审查,特别是不同的差距分析,是确保您在正确的时间做正确的事情的必要条件。Hiram,还有什么要补充的吗?

Hiram Chipperfield 博士:没有,我没有什么要补充的。回答得很好。

Stefan Kosharevski:非常感谢您。只是提醒观众,您仍然可以通过“问答”小工具提问,但是继续我们的下一个问题。有哪些监管里程碑(要做到这一点)?

Hiram Chipperfield 博士:我的意思是,我认为监管里程碑与普通疾病的治疗是相似的,只是开发项目的某些方面可能看起来有所不同。我想我在案例研究中已经谈到了这一点。例如,针对特应性皮炎的治疗,III 期是临床开发的里程碑,该研究有 1,000 至 2,000 人参与双盲随机安慰剂对照试验。这与您可能在 100 或 150 位患者中进行开放标签研究的肿瘤药物有所不同。这些试验的设计不同,但我认为具有里程碑意义的是,您将获得足够的临床数据来支持销售许可,这一点是相似的。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。我们今天的下一个问题是,您如何简化产品开发?

Tracey Brown:从我的角度来看,我认为正如我们已经谈到的,避免不必要的工作或可能丢失战略性工作的关键在于制定一个非常清晰的战略。项目开发有非常清晰的目标产品特性,未来的标签是什么,您希望采用什么剂型,理想的特征集是什么?以及,您如何创建能够取得理想标签的计划和策略?正如 Robert 先前所述,如果您能够制定出实现该目标的策略和最有效的方法,并在此过程中进行定期的监管互动,而不是仅仅把它留待以后,例如在II期,否则可能会为时已晚,从理论上讲,应该为您提供一个非常精简且具有成本效益的过程。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。我认为我们还有时间再提出一个问题,那就是开始临床试验的过程是怎样的?

Tracey Brown:也许我可以谈谈澳大利亚的情况,人们经常问这个问题,他们在澳大利亚需要提交哪些资料,这可能会和人们在诸如 IND 等提交的经历可能有所不同。在澳大利亚,这一过程的关键文件是 CMC 临床前毒理学的所有信息的摘要,如果有任何临床信息,都需要在研究者手册中总结。这和临床研究方案一起,是提交给 HREC 的两个关键文件,用以提交和审核该资料包以及批准该临床试验。这与 IND 有所不同,IND 会有更为全面得多的信息要求,尤其是 IND 的详细 CMC 摘要,这与澳大利亚提交的信息水平不同。我不知道您对这个过程有什么看法,Hiram,您想评论一下吗?

Hiram Chipperfield 博士:我可以在这里讲一整天关于进行临床试验需要的内容,但对于我们今天的时间而言,他们前面所说的这些已经足够了。

Stefan Kosharevski:非常感谢您的回答。(58:40)我要提到的是,今天的问题就到这里了。请记住,如果您今天没有得到您的问题的回答,他们可以在稍后的离线时间回答。

最后我要感谢 Robert、Tracey 和 Hiram,感谢他们的精彩演讲,感谢 Novotech 对本次会议的赞助。对于参加会议的人,您将很快收到一封电子邮件,告诉您如何访问此网络研讨会的按需版本,您也可以访问我们的网站 www.business-review-webinar.com 查询。再次感谢您,希望您过得愉快。

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